布洛芬治療時機對早產兒動脈導管未閉療效及氨基末端腦鈉肽前體影響

林明靜， 馮 瓊， 明 靜， 盧維城， 羅 薇， 蔡 冬， 馮文婷， 周麗霞

海南省人民醫院(海南醫學院附屬海南醫院) 新生兒科，海南 海口 570311

動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是新生兒出生后72 h動脈導管仍持續開放的病理狀態，是早產兒的常見并發癥。有研究報道，早產兒動脈導管關閉延遲對其呼吸循環系統及遠期存活率有重要影響，因此，對其積極干預非常重要。布洛芬是一種環氧化酶抑制劑，是治療PDA的常用藥物，對腎、腦部的灌注影響較輕[1]。但有研究發現，PDA在出生后7 d內有一定的自發性關閉率，過早的藥物干預會增加其不良反應[2]。因此，臨床對早產兒PDA的治療持謹慎態度，但有關于治療時機的選擇出現爭議。本研究旨在探討PDA患兒不同時間點口服布洛芬的療效及對氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年6月至2020年6月海南省人民醫院收治的69例PDA患兒為研究對象。根據治療時機將患兒分為早期組(n=38)和延遲組(n=31)。納入標準：出生后72 h經心臟超聲檢測確診為PDA；出生體質量<2 kg。排除標準：伴嚴重臟器疾病；伴凝血功能障礙；對藥物過敏。兩組患兒的一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。患兒家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患兒的基礎治療包括：補充液體量、控制感染、吸氧等。在此基礎上，早期組于確診后立即口飼布洛芬(布洛芬混懸液，江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H19980017)10 mg/kg，之后于24、48 h后再次口飼5 mg/kg。延遲組患兒于出生后7 d再行心臟超聲檢查，確診仍存在PDA則予布洛芬治療，方法同早期組；若自發性關閉，則無需用藥。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患兒出生后7、14 d的PDA關閉率。(2)分別于確診時、出生后14 d采集患兒靜脈血2 ml，加肝素抗凝后離心處理，取上層血清，采用酶聯免疫熒光法測定血漿NT-pro BNP、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)水平。(3)記錄患兒治療期間少尿[尿量低于1 ml/(kg·h)]、黃疸、壞死性小腸結腸炎等不良反應的發生情況。

2 結果

2.1 兩組患兒PDA關閉率比較 早期組患兒出生7 d后的PDA關閉率高于延遲組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患兒出生14 d后的PDA關閉率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒的PDA關閉率比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患兒生化指標比較 確診時，兩組患兒的血清BUN、Cr、NT-pro BNP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。出生后14 d，兩組患兒的血清BUN、Cr均高于確診時，NT-pro BNP低于確診時，差異有統計學意義(P<0.05)；但兩組間的BUN、Cr、NT-pro BNP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組生化指標比較

2.3 兩組患兒不良反應發生率比較 早期組發生少尿3例、黃疸2例，總不良反應發生率為13.16%(5/38)。延遲組發生少尿4例、黃疸2例、壞死性小腸結腸炎1例，總不良反應發生率為22.58%(7/31)。兩組患兒不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.055，P>0.05)。

3 討論

動脈導管是胎兒時期重要的血液循環通路，連接著主動脈與肺動脈，血液經肺動脈流入降主動脈，通過胎盤實現與母體的物質交換。由于肺通氣、肺循環阻力等諸多因素的影響，多數新生兒在出生72 h后動脈導管呈持續開放狀態，醫學上考慮為PDA。有研究報道，PDA的發生率與胎齡、出生體質量呈負相關，胎齡越小、出生體質量越輕，PDA的發生風險越高[3]。楊玉蘭等[4]研究報道，胎齡<30周、出生體質量<1 kg早產兒的PDA發生率高達70%。周可[5]研究發現，PDA患兒有自發性關閉的可能性，但采取藥物治療始終會產生一定的不良反應，使得PDA的治療時機出現爭議。

本研究結果顯示，早期組患兒出生后7 d的PDA關閉率為86.84%，高于延遲組的58.06%(P<0.05)；兩組患兒出生后14 d的PDA關閉率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；這一結果說明延遲組有58.06%的患兒自發性關閉，仍未關閉的患兒再行布洛芬治療仍可取得滿意效果，使兩組出生后14 d的PDA關閉率達到相當水平。布洛芬作為一種前列腺合成酶抑制藥物，可降低前列腺素水平，增強導管平滑肌細胞的收縮，通過降低主動脈、肺動脈之間的壓力差，實現動脈導管快速關閉。有研究報道，布洛芬在血液中的半衰期約為24 h，因此，給藥間隔24 h較為適宜，可促進藥物對動脈導管的作用，從而有效促進動脈導管關閉[6-7]。布洛芬的常見不良發應包括腎損害、少尿、壞死性小腸結腸炎等，嚴重時會出現腦出血、彌漫性血管內凝血、死亡等[8-9]。本研究結果發現，兩組患兒的不良反應發生率相當，且以少尿、黃疸、壞死性小腸結腸炎為主，未見腦出血、死亡等嚴重不良反應，這提示，布洛芬治療PDA患兒的療效確切，且不同治療時機的安全性均較高。

本研究結果還顯示，兩組PDA患兒出生后14 d的血清Cr、BUN均高于確診時，但兩組患兒出生后14 d的血清Cr、BUN比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示布洛芬治療PDA患兒后腎功能會受到一定影響，但治療時機對腎功能的影響無明顯差異。兩組PDA患兒出生后14 d的血清NT-pro BNP低于確診時，但兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。BNP通過心室受到壓力時分泌利尿肽原后分解形成，心肌細胞受到刺激后促進腦鈉肽前體合成，在蛋白酶水解作用下分裂成BNP與NT-pro BNP，因此，NT-pro BNP可反映心功能變化[10]。有研究報道，NT-pro BNP的半衰期較長，約為2 h，具有體外穩定性強、不受運動影響、敏感性與特異性均較高等諸多優勢，是預測PDA的重要指標之一，因此，動態監測PDA早產兒的NT-pro BNP水平對PDA療效評估具有重要意義[11-12]。NT-pro BNP作為一項篩選指標，可有效減少不必要的藥物治療，為PDA篩選出可預防性用藥的患兒[13]；若藥物治療后NT-pro BNP水平無明顯降低，考慮藥物治療無效，可及時更改治療方案，而不是繼續增加藥物劑量進行治療[14-15]。

綜上所述，延遲口服布洛芬的治療效果與早期口服效果相當，因此，建議PDA患兒確診后可延遲至出生后7 d根據實際情況進行治療，以避免對部分能夠自發性關閉的患兒進行藥物治療。