利拉魯肽對心衰患者心功能影響的系統評價

羅韻

（浙江省臺州醫院，浙江 臺州 317000）

0 引言

胰高血糖素-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一種腸促胰島素，是治療2 型糖尿病最具吸引力的藥物之一[1]。目前研究發現它在心血管系統的生理活動中也有著重要作用：①促進尿鈉排泄[2]；②提高心肌細胞葡萄糖攝取；③降低血壓[3]；④增加心率[4]。利拉魯肽（liraglutide）為第二個被批準應用的GLP-1 激動劑，目前在我國已批準使用。利拉魯肽有著減少體重及良好的控制血糖作用[5]，ALVAREZ 等[6]研究顯示利拉魯肽可以降低2 型糖尿病患者心血管事件的發生風險。并且有研究表明利拉魯肽但對于心衰患者心功能有著潛在積極影響，但有研究提示利拉魯肽增加心率[4]，對慢性心力衰竭患者可能增加心血管事件的發生風險。本文采用Meta 分析的形式探討利拉魯肽對心衰患者心功能的影響，以期對合并HF 的2 型糖尿病患者使用利拉魯肽提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象

心力衰竭患者或LEVF ≤50%，無論是否合并糖尿病。排除對利拉魯肽不能耐受患者及存在非心血管致死性疾病。

1.1.3 干預措施

試驗組在常規治療的基礎上使用利拉魯肽；對照組僅常規治療或在常規治療的基礎上使用安慰劑。兩組的給藥劑量、方式、療程不限。

1.1.4 結局指標

心臟功能改善指標：Pro-BNP、LEVF、6min 步行距離；影響心力衰竭預后指標：心率、收縮壓；安全性評價：主要心血管事件死亡率及住院率，常見藥物不良反應。

1.1.5 排除標準

①文獻的語言種類不是中、英文；② 無法獲取全文或數據無法提取的文獻；③重復發表的文獻，僅收集隨訪時間最長、數據最完整的研究；④ 同一研究因研究成果不同發表的多個文獻，僅收集需要使用數據的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017年11 期）、CBM、CNKI、VIP 和WanFang Data，收集利拉魯肽對心衰患者心臟功能影響隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為從建庫至2017 年11 月01 日。手工檢索相關文獻補充。英文文獻檢索詞包括：liraglutide、glucagon-like peptide 1、GLP-1、heart failure。中文檢索詞包括：心力衰竭、利拉魯肽、胰高血糖素樣肽-1。制定檢索式時，以按照PICOS 原則選取的主題詞和自由詞相結合，根據不同數據庫調整。以Pubmed為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 資料提取與質量評價

由2 名評價員獨立對文獻評價，排除文題和摘要與研究明顯不符合的文獻，閱讀剩余文獻全文，確定符合納入和排除標準的文獻。對納入的文獻聯系作者獲取詳細研究資料，獨立統計、處理數據，交叉核對。如遇分歧，先討論協商，不能決定請第三方協助判斷。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表日期、樣本量等；②研究對象的基線特征：年齡、LEVF 等；③偏倚風險評價；④干預措施的具體細節：用藥劑量、用藥時間等；⑤所關注的結局指標和測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2 名評價員按照Cochrane 協作網手冊[7]針對RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。連續性變量采用均數差（MD）作為效應指標。計算出各效應量的點估計值和95%CI。評估納入研究間的異質性，通過χ2檢驗和I2統計量判斷（檢驗水準為P<0.1，I2>50%）。若提取的研究數據間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若提取的研究數據間存在統計學異質性，展開數據分析探索異質性來源，異質性影響較小時，采用隨機效應模型進行Meta 分析。重要的影響因素采用亞組分析處理。通過不同的處理方式進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻628 篇，經過逐層篩選，最終納入5個RCT[8-12]，包括705 例患者，其中利拉魯肽組357 例，對照組348 例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入研究的偏倚風險評價結果見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 Pro-BNP

共納入5 個研究[8-12]，包括614 例患者。每個研究都傾向利拉魯肽改善pro-BNP 更明顯（圖2），采用固定效應模型Meta 分析結果 為[MD=-107.29，95%CI（-204.47，-10.12）P=0.03]。

圖2 利拉魯肽與對照組對心衰患者pro-BNP 改善比較的Meta 分析

2.4.2 LEVF

共納入5 個研究[8-12]，包括614 例患者。3 項研究[8,9,12]結果顯示利拉魯肽可以改善LEVF[MD=5.08，95%CI（4.65，5.51）P<0.0001]，這與MUNAF M 等[13]的Meta 分析結果是一致的。2 項研究[10,11]表明兩組沒有差異，甚至有加重傾向（圖3）。

圖3 利拉魯肽與對照組對心衰患者LEVF 增加水平比較的Meta 分析

2.4.3 6min 步行試驗

共納入4 個研究[8-11]，包括562 例患者。3 項研究[8-10]表明利拉魯肽可以增加HF 患者6min 步行距離[MD=41.94，95%CI（33.96，49.91）P<0.0001]，但FIGHT 研 究[11]表明兩組增加距離差異不明顯（圖4）。

2.4.4 心率

共納入5 個研究[8-12]，包括614 例患者。3 項研究[8-10]結果示利拉魯肽組患者心率增加，LIVE 研究[10]表明心率明顯增加。ZHANG JY 等[12]的研究表明利拉魯肽組患者心率減少，FIGHT 研究[11]表明兩組心率改變無明顯異常（圖4）。

圖4 利拉魯肽與對照組對心衰患者6min 步行試驗（6MWT）增加距離比較的Meta 分析

2.4.5 收縮壓

共納入3 個研究[8-10]，包括353 例患者。2 項研究[8,10]表明利拉魯肽組患者的收縮壓下降[MD=-3.06，95%CI（-5.51，-0.60）P=0.01]，這與SUN F[4]等Meta 分析結果一致。而CHEN WR 等[9]研究表明利拉魯肽組收縮壓增加（圖5）。

圖5 利拉魯肽與對照組對心衰患者心率改變比較的Meta 分析

2.4.6 心血管不良事件

共納入5 個研究[8-12]，包括705 例患者。4 項研究[8,9,11,12]表明利拉魯肽不會增加心血管事件發生風險，但LIVE 研究[10]表明利拉魯肽增加心衰患者心血管事件風險[OR=2.3，95%CI（1.10，4.82）P=0.03]（圖6）。

圖6 利拉魯肽與對照組對心衰患者收縮壓改變比較的Meta 分析

3 討論

心力衰竭(heart failure,HF)是一種復雜的臨床綜合征，各種結構性或功能性疾心血管疾病導致全身灌注不能滿足身體代謝需求均可引起HF。依據病理生理可分為收縮性HF和舒張性HF。心力衰竭的治療目標主要為改善臨床癥狀，持續穩定病情，進而降低患病率及死亡率。而有效的治療方法關鍵在于正確的病因診斷。在所有HF 患者中，舒張HF 占半數，糖尿病為其主要的發病因素之一[14,15]。合并糖尿病的HF患者有更高的死亡率[16]。糖化血紅蛋白（HbA1c）每增加1%，HF 的相對危險度增加8%[17]，但不多見于1 型糖尿病患者[18]。一些治療糖尿病藥物有加重HF 的風險[19]。所以在合并HF的2 型糖尿病患者中，選擇合適的藥物治療，有著非常重要的影響。

本研究針對利拉魯肽使用于心衰患者這特殊群體的發表文章進行Meta 分析，結果表明利拉魯肽能降低pro-BNP 水平，延長6min 步行距離，因為病情不同，療效有差異，FIGHT研究[11]納入的心衰患者病情較重，預后較差，藥物治療效果不明顯。LEVF 改善方面，對于收縮性HF 兩組無明顯差異。對于心率影響方面，納入對象均為心衰患者，β 受體阻滯劑使用率較高，對心率影響的干擾因素較大，研究結果差異大，無法準確的評估利拉魯肽對心衰患者的心率影響情況。心率對于心衰患者心血管不良事件發生有著密切關系，當心率改變不明顯時，兩組的心血管不良事件發生風險無明顯差異。排除心血管疾病影響，利拉魯肽可以輕度降低心衰患者收縮壓，臨床意義不明顯。所有研究無發生胰腺炎報道；LIVE 研究[10]利拉魯肽組報道了80 例（66%）患者有輕度胃腸道不良反應，但可以耐受。

圖7 利拉魯肽與對照組對心衰患者的心血管不良事件發生率Meta 分析

影響HF 治療療效的因素過多，而此Meta 分析納入的研究較少，異質性大。2 項研究[10,11]納入患者為收縮性HF 患者，而其他3 項研究[8,9,12]針對于舒張性HF 患者；CHEN WR 等[9]研究對象合并急性非ST 段心肌梗死。FIGHT 研究[11]納入心衰患者病情較嚴重，預后相對差；各個研究利拉魯肽治療周期等差異性也較大，Meta 分析結果穩定性較差。LYDIA 試驗[20]，一項針對年輕2 型糖尿病患者，探討利拉魯肽改善舒張功能的研究正在進行，相信可以提供更好的循證醫學證據。

美國糖尿病協會（ADA）推薦利拉魯肽為2 型糖尿病的一線降糖藥物[21]，對于舒張性HF 的患者，利拉魯肽治療效果優于對照組。但利拉魯肽不能使用于既往有胰腺炎病史及胰腺炎高危因素患者[22]。其常見不良反應為消化道癥狀，隨著治療持續時間推移減少[22]。

本研究的不足：①納入的研究總體的樣本量偏少，異質性較大，嚴重影響Meta 分析的結果；② 因單個結局指標進入Meta 分析文獻數量較少；③心衰的影響因素較多，沒有進行亞組分析；④ 未檢索到陰性結果，造成發表偏倚。

總之，利拉魯肽對舒張性HF 病患者治療效果優于對照組，其安全性無明顯差異，但受納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究進行驗證。建議以后研究針對舒張性HF 患者或缺血性心肌病造成的急性HF 患者。