Irisin與不同疾病關系的研究進展

馬明生 王曉巖 何帆

【摘要】鳶尾素（Irisin）作為骨骼肌分泌的一種因子，可由運動誘導分泌。參與調節糖尿病代謝、氧化應激、心血管疾病、腫瘤、內分泌疾病等過程。研究發現Irisin和能量平衡與糖代謝有關，代謝異常或者糖尿病患者血清Irisin水平顯著下降，進而促進人體糖脂代謝，同時發現糖尿病并發大血管病變患者血清Irisin水平的降低，然而在氧化應激、癌癥等研究中卻有不同的結果，提示不同疾病患者血清Irisin水平變化所產生的臨床意義有待于進一步的研究證實。本文通過研究Irisin與能量代謝、氧化應激、心血管疾病、腫瘤及其他疾病的關系，旨在探索Irisin參與的活動的機制，且為臨床治療提供新一代治療靶點。

【關鍵詞】Irisin；糖尿病；代謝綜合征；心血管疾病；腫瘤

[中圖分類號]R58 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）09-0247-02

Irisin是一種肌原性因子，最初由Bostrom等人2012年在《Nature》上報道[1]，其膜蛋白是由Ⅲ型纖連蛋白結構域5（Fibronectin typeⅢdomain- containing 5， FNDC5）基因編碼剪切而成，運動過程中可刺激骨骼肌分泌過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子- 1α（Peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ- coactivator 1α，PGC-1α），激活的PGC-1α促進FNDC5的表達，從而增加血液中Irisin的含量。解偶聯蛋白-1（Uncoupling protein-1， UCP-1）作為血液中Irisin最主要的生物學功能作用點，隨著Irisin的含量的增加而增加，從而使白色脂肪棕色化，使能量消耗增加，降低了糖尿病以及能量平衡異常等代謝性疾病的發生，起到臨床治療作用。

1 Irisin與糖尿病代謝綜合征

現階段的動物試驗發現Irisin對糖脂代謝紊亂具有治療作用。外源性給予小鼠Irisin能明顯降低高脂飲食導致的小鼠肥胖，其作用機制可能是Irisin促進白色脂肪棕色化，使UCP- 1 的表達上調，導致促胰島生長素（Betatrophin）的表達升高[2]。對39名糖尿病或合并心血管患者進行相關危險因素橫斷面研究發現患者血清中Irisin水平與HDL- C 水平和大顆粒HDL- C 水平呈負相關[3]，該項研究發現Irisin可能通過HDL- C對糖尿病患者血糖進行調控，最早發現Irisin的功能是與能量代謝有關的，這些研究都發現肥胖和代謝性疾病會引起循環血液中Irisin 水平異常表達，從而增加胰島素對葡萄糖攝取能力。Irisin的這些顯著功能特點有望成為治療糖尿病以及代謝性綜合癥等疾病的新靶點。

2 Irisin與氧化應激

ROS是氧化應激中的一種信號分子，ROS的過量表達直接破壞核酸和細胞膜，導致內皮損傷，研究發現ROS介導的氧化應激是II型糖尿病患者內皮損傷的重要原因。研究發現給大鼠高脂飲食誘導II型糖尿病的發生，會使血管中ROS、p91phox表達含量上升，導致其所介導的內皮功能顯著下降，然后給予亞麻酸治療能夠改變糖尿病導致氧化應激水平，能起到改善內皮功能的作用。朱[4]等研究發現Irisin能夠抑制糖尿病患者引起的內皮細胞凋亡，作用機制是通過增加ROS的含量促進血管內皮細胞凋亡，Irisin通過抑制糖尿病患者引起的內皮細胞ROS生成，從而降低氧化應激抑制細胞凋亡。Irisin可以明顯減輕高糖、高脂狀態，使氧化應激水平、凋亡率顯著下調，提示Irisin可能通過降低氧化應激反應減輕糖尿病患者血管內皮的損傷。

3 Irisin與心血管疾病

動脈粥樣硬化是心血管疾病常見一種病變，病變部位起始在內膜，受累動脈內膜出現脂質斑點和條紋，病變繼續加重導致粥樣斑塊和纖維斑塊的形成，導致血流迅速中斷，從而發生心血管急性事件。Irisin在諸多方面對心血管疾病的起到保護作用。首先，它可以通過控制動脈粥樣硬化心血管疾病內皮細胞的炎癥和凋亡來抑制冠狀動脈粥樣硬化的發生[5]。其次，研究發現Irisin通過增加microRNA126-5P的含量從而抑制Dlkl的表達，來維持冠脈血管內皮的完整性，能顯著降低冠脈斑塊的形成和破裂。Irisin能抑制內皮細胞間質向心肌纖維化的轉化過程，當Irisin表達升高時，會使基質金屬蛋白酶（MMP）的表達升高，使血管內皮細胞過度合成或降解[6]。

4 Irisin與腫瘤

研究發現Irisin具有對不同類型的腫瘤細胞的增殖、凋亡有不一致的影響。Provatopoulou對健康女性和乳腺浸潤性導管癌女性進行研究發現乳腺癌患者中Irisin的表達水顯含量著下降，從而推出Irisin的表達水平與乳腺癌的疾病發生有關，可能是乳腺癌發生的獨立預測危險因子。前列腺癌是一種依賴激素性的惡性腫瘤，大約90%的前列腺癌和雄激素分泌水平有關，因此使用不同的方法阻斷或者降低雄激素的產生對前列腺癌的治療能起到很重要的作用。肺癌是國內以及國外發病率與病死率較高的惡性腫瘤，其5年生存率極低。肺癌是復發率和轉移率較高的一個癌種。現階段大量研究發現，腫瘤細胞發生了上皮-間質細胞轉化（Epithelial-mesenchymaltransitions， EMT）是惡性腫瘤侵襲以及遠處轉移的重要依據，Shao等[7]用不同濃度的Irisin處理人肺惡性腫瘤細胞時發現能顯著促進肺癌細胞的增殖、侵襲能力。Irisin在不同腫瘤中表達量不同，通過進一步對Irisin的發病機制研究，可能為臨床腫瘤防范和治療研究提供一個新的靶點。

5 Irisin與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一種代謝應激性肝損傷，與胰島素的抵抗和遺傳表型易感性密顯著相關。研究發現血清Irisin的含量與肝臟中肝酶水平和三酰甘油含量呈顯著負相關，當調整了包括性別、年齡、飲酒等明顯影響因素后發現兩者仍具有一定的相關性。Wang C等進行的體外細胞研究中未觀察到Irisin對肝細胞內的脂肪酸代謝水平和相關分子信號通路的表達有顯著影響。目前臨床研究發現循環血液中Irisin水平與非酒精性脂肪肝的關系，但是結論不一致，因此，有必要對Irisin在非酒精性脂肪肝的作用以及代謝機制進行進一步的研究。

6 Irisin與高血壓

高血壓是心血管疾病中重要的危險因素，其中運動對高血壓治療起到一定的作用。研究發現運動又能使血液中Irisin水平增加，進而推測Irisin表達水平與高血壓有一定的關系。力衰竭是高血壓引起的心血管系統疾病的終末表現，常見的臨床表現是運動受限。相關研究報道發現，運動能夠使心衰患者儲備氧的能力增加，同時可逆轉心肌重構和肥大，起到改善心肌細胞的收縮功能，而運動又能夠顯著提高血液中Irisin表達水平，由此推測血液中Irisin水平和心力衰竭存在一定的關系。給心衰患者進行一定量的運動干預后，心衰患者在低強度有氧運動的刺激下血清Irisin水平有明顯提高，對于不參加有氧運動的心衰患者血液中Irisin水平未發現變化，研究發現心力衰竭患者對于氧利用能力是隨著血清Irisin水平的增加而增加，提示Irisin與心肌能量代謝可能存在一定的聯系。上述研究發現Irisin水平與血壓的高低以及心肌能量代謝有一定的相關性，可將其作為監控高血壓患者血壓變化的一項重要監測指標，其具體的作用機制需要進一步研究。

綜上所述，Irisin是近年來研究發現的一種肌源性因子，與運動有關，由運動上調，Irisin在糖尿病代謝性疾病領域發揮著重要的角色。近年來，隨著對Irisin及其功能的不斷研究，例如氧化應激、心血管系統的調節作用，越來越多的研究發現血清中Irisin表達含量可以用于心衰、癌癥和其他疾病臨床診斷和組織病理分型的指標。此外，Irisin也有可能成為治療糖尿病代謝性疾病、心血管、癌癥等疾病的潛在治療靶點，并有一定的應用前景。

參考文獻

[1] Bostrom P， Wu J， Jedrychowski MP， et al.A PGC1-alphadependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature， 2012， 48（1）： 463-468.

[2] ZhangY， Li R， MengY， et al. Irisin Stimulates Browning ofWhite Adipocytes Through Mitogen- Activated Protein Kinase p38 MAP Kinase and ERK MAP Kinase Signaling[J]. Diabetes， 2014， 63（2）： 514-525.

[3] Panagiotou G， Mu L， Na B， et al. Circulating irisin， omentin-1， and lipoproteinsubparticles in adults at higher cardiovascular risk[J]. Metabolism， 2014， 63（10）： 1265-1271.

[4] 朱迪， 張小天， 劉毅. 鳶尾素通過抑制氧化應激減輕高糖/高脂誘導的人臍靜脈內皮細胞損傷[J]. 心臟雜志， 2015， 27（5）： 506-509.

[5] Zhang Y， Mu Q， etal. Protective Effect of Irisin On Atherosclerosis via Suppressing Oxidized Low Density Lipoprotein Induced Vascular Inflammation and Endothelial Dysfunction[J]. pLOs One， 2016， 11（6）： e0158038.

[6] Mujahid H， Rong B， etal. Irisininhibits high glucoseinduced endothelial-to-mesenchymal transition and exerts a dose dependent bidirectional effect on diabetic cardiomyopathy[J]. J Cell Mol Med， 2018， 22（2）： 808-822.

[7] Shao L， Li H， Chen J， et al. Irisins uppresses the migration， proliferation， and invasion of lungcancer cells via inhibition of epithelialto-me senchymal transition[J] . Biochem Biophys Res Commun， 2017， 485（3）： 598-605.

基金項目：云南省教育廳科學研究基金項目（編號：2018JS261）