軟膏劑水分活度分布規律及在制藥行業的應用指導

閔紅 高翔 周志云 賀聰瑩 安鳳秋

[摘要]目的調查目前市面上軟膏劑的水分活度（ aw ）分布狀況，為“水分活度測定在非無菌制劑中的應用指導原則”提供數據支撐。方法2019年8月在西安市各大藥店采集43家生產企業34個品種共102批次軟膏劑，并在25℃下對其 aw 進行檢測。結果軟膏劑的平均 aw 分布在0.0326～0.9804。去除離群值后，軟膏劑平均 aw 的95%置信區間為0.7013～0.7661。結論對高 aw 軟膏劑研發提出優化處方原則，提高自我防腐能力;對低 aw 軟膏劑提出減少釋放檢驗頻次原則，合理微生物控制策略;軟膏劑 aw 分布規律為《中國藥典》“水分活度測定在非無菌制劑中的應用指導原則”提供堅實的數據支撐。

[關鍵詞]軟膏劑;水分活度（ aw ）;微生物安全評價;應用指導原則

[中圖分類號] R283.6? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0074-04

Distribution law of water activity of ointment and application guidance in pharmaceutical industry

MIN? Hong1，2????? GAO? Xiang1????? ZHOU? Zhiyun1，2????? HE? Congying1，2????? AN? Fengqiu3

1.Shaanxi Institute for Food and Drug Control， Shaanxi， Xi'an 710065， China;2.Key Laboratory of Pharmaceutical Microbiological Detection Technology， National Medical Products Administration， Shaanxi， Xi'an 710065， China;3.School of Environmental and Chemical Engineering， Xi'an Polytechnic University， Shaanxi， Xi'an 710048， China

[Abstract] Objective To investigate the distribution of water activity （aw） of ointments in the market at present， and to provide data support for "Guiding Principles of Water Activity Determination in Non-sterile Preparations". Methods In August 2019， 102 batches of ointments of 34 varieties from 43 manufacturing enterprises were collected from major pharmacies in Xi'an， and their aw? was tested at 25℃. Results The average aw? distribution of ointment ranged from 0.0326 to 0.9804. After removing outliers， the 95% confidence interval of average aw? of ointment was from 0.7013 to 0.7661. Conclusion The principle of optimizing prescription is put forward for the research and development of high aw? ointment to improve self-preservation ability. For low aw ointment， the principle of reducing release test frequency and rational microbial control strategy were put forward. The distribution law of ointment aw? provides solid data support for "Guiding Principles of Water Activity Determination in Non-sterile Preparations" in Chinese Pharmacopoeia.

[Key words] Ointment; Water activity （aw）; Microbial safety evaluation; Application guidance principles

水分活度（ aw ）是相同溫度下樣品中水分的飽和蒸汽壓和純水飽和蒸汽壓的比值[1-2]。aw 已經在食品和化妝品行業微生物安全評價方面取得了廣泛研究與應用[3-5]，但對于制藥行業是一個相對嶄新的概念。目前，美國藥典<1112>章節已收載“非無菌制劑水分活度測定的應用研究”，其內容涵蓋了水分活度的概念、水分活度與微生物的關系、代表性微生物生長所需最低 aw、水分活度在制藥行業的應用、對代表性劑型藥物推薦了微生物控制策略等方面內容[1]，而《中國藥典》2020年版在 aw 相關內容仍屬空白。

本研究調查43家生產企業34個品種共102批次的上市軟膏劑的 aw 分布規律。根據軟膏劑 aw 分布規律，首先評估軟膏劑的潛在污染菌和不可接受微生物，建立軟膏劑微生物檢測指標;其次，對軟膏劑研發提出優化處方原則，提高自我防腐能力;對低 aw 軟膏劑提出減少釋放檢驗頻次原則，使其微生物控制策略更加合理;對軟膏劑包裝密閉系統也提出更高要求，為《中國藥典》“水分活度測定在非無菌制劑中的應用指導原則”提供堅實的數據支撐。

1材料與方法

1.1材料

儀器：Aqualab 型水分活度儀（美國 Decagon 公司）。試藥：2019年8月在西安市各大藥店隨機采集43家生產企業34個品種共102批次軟膏劑，具體藥品信息見表1。

1.2水分活度測定方法

首先采用水分活度標準溶液0.25aw、0.50aw、0.76aw 和0.92aw 對儀器進行多點校準。取試樣放在一次性塑料樣品杯，將樣品杯開口置于樣品倉中，合上蓋子并置于 Read 位置。測定溫度為25℃，AquaLab循環讀數直到三次連續讀數之間小于0.0005aw 時，儀器達到平衡并準確讀數。每個樣品重復測定3次，取平均值。

2結果

2.1軟膏劑aw 分布規律及置信區間

本研究對隨機抽取的102批次上市軟膏劑（43家生產企業、34個品種）的 aw 進行檢測。見圖1。軟膏劑的平均 aw 分布于0.0326～0.9804，其95%置信區間為0.6179～0.7166，當去除10個離群值后，軟膏劑平均 aw 的95%置信區間為0.7013～0.7661。其中，合肥立方制藥股份有限公司生產的丹皮酚軟膏 aw 值最大，湖北人福成田藥業有限公司生產的莫匹羅星軟膏 aw 值最小。aw 分布于<0.4000、0.4001～0.5000、0.5001～0.6000、0.6001～0.7000、0.7001～0.8000、0.8001～0.9000和0.9001～1.0000的藥劑數分別占總量的9.80%、2.94%、14.71%、32.35%、6.86%、10.78%和22.55%。

2.2不同類型軟膏劑aw 分布規律

根據軟膏劑功效、主治及藥劑類型，可將其分為五類：第Ⅰ類為抗生素類外用制劑，其 aw 分布于0.4850～0.9487;第Ⅱ類具有清熱解毒，止痛生肌的作用，主治各種燒、燙、灼傷，其aw 分布于0.5410～0.8490;第Ⅲ類為主治各種皮炎、濕疹、皮癬的化藥制劑，其 aw? 分布于0.0428～0.9804;第Ⅳ類主治各種皮炎、濕疹、皮癬的中藥制劑，其 aw 分布于0.6692～0.9773;第Ⅴ類具有涼血止血、消腫止痛作用，主治內痔、外痔、混合痔，其 aw 分布于0.5543～0.9745。

3討論

3.1為“水分活度測定在非無菌制劑中的應用指導原則”提供數據支撐

《藥品生產質量管理規范》（GMP）是國際公認的藥品生產質量管理的準則，強調對藥品微生物的源頭控制和過程控制[6]。aw 檢查是實現對藥品微生物源頭控制和過程控制的一種安全評價方法。美國藥典（USP）<1112>章節中收載了“非無菌制劑水分活度測定的應用研究”，而我國自2018年加入國際人用藥物注冊技術協調會（ICH）后，要求藥品標準進一步與國際接軌，因此亟須制定相應的指導原則，提高國際競爭力。

隨機抽取102批軟膏劑平均 aw （去除離群值）的95%置信區間為0.7013～0.7661，該值與美國藥典（USP）提出的外用軟膏劑 aw （0.55）存在一定差異，這可能與中、美在軟膏劑生產過程所用原輔料及生產工藝不同相關，該 aw 值為《中國藥典》中收載“水分活度測定在非無菌制劑中的應用指導原則”提供了堅實的數據支撐。

3.2建立軟膏劑微生物檢測指標，降低微生物污染風險

微生物生長與 aw 密切相關，不同類型微生物有所需的最低 aw 要求，當藥品 aw 低于該臨界值，該類型微生物將無法生長。研究表明，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌（G-）的最低 aw 分別為0.97和0.95;金黃色葡萄球菌（G+）最低 aw 為0.86;蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌最低 aw 分別為0.95和0.80;白色念珠菌和黑曲霉 aw 分別為0.87和0.77;甚至最耐高滲酵母和耐旱真菌在 aw <0.60時也不會增殖[1，7]。

軟膏劑指原料藥物與油脂性或水溶性基質混合制成均勻的半固體外用制劑[8]。本研究結果表明軟膏劑 aw 分布于0.0326～0.9804。 aw 分布于0.86～0.98的軟膏劑，建議控制需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌;分布于0.80～0.85的軟膏劑，建議控制需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數;分布于0.60～0.79的軟膏劑，建議僅控制霉菌和酵母菌總數[1，9]。需要注意的是，該 aw 雖不適合微生物生長，但不代表該藥品無存活微生物[10-11]。aw 檢查僅可作為非無菌制劑微生物控制體系的有力補充，不可取代微生物限度檢查。

3.3為軟膏劑提供合理微生物控制策略

我國軟膏劑的aw 值分布較為廣泛，對aw <0.60的軟膏劑，由于其不支持微生物生長或孢子萌發，可以通過風險評估后減少微生物限度檢查頻次，實施跳批次檢查，甚至可取消微生物常規檢查，建立符合產品特征的日常微生物控制策略。風險評估需首先審查藥品開發、生產、過程驗證和常規檢查（至少20批次）微生物歷史監測數據;其次，證明原材料、制藥用水、生產過程、制劑和包裝體系的微生物控制策略具有效性[1，12]。

3.4優化軟膏劑處方，提高藥品自我防腐能力

我國軟膏劑 aw 分布范圍較為廣泛，并且相同類型軟膏劑的 aw 也未呈現出規律性，這可能與企業在制劑中添加不同輔料相關，添加白凡士林、黃凡士林、液狀石蠟、麻油、蜂蠟等輔料的軟膏劑，其 aw 值相對較低。莫匹羅星軟膏 aw 值最低，這是因為莫匹羅星軟膏中添加大量聚山梨酯400，聚山梨酯400具有較強的吸濕性，適于作為潤濕劑和稠度調節劑[13]。

本研究發現84.31%軟膏劑 aw 高于美國藥典（USP）。因此，對于 aw 值較高的軟膏劑，在處方研發過程建議評估后對其處方優化，即通過改變氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇和甘油等濃度，降低軟膏劑aw，從而提高藥品自我防腐的能力[14-15]。

3.5對軟膏劑的包裝系統密閉性提出更高要求

目前，藥品容器密封包裝系統主要集中于如何防止微生物對藥劑的侵入[16]，未將有效阻止環境水分子的入侵納入質控要求。藥品 aw 理念的提出，對于軟膏劑包裝材料的密閉性、穩定性提出更高的要求，即在藥品儲存過程中，該包裝系統既要有效防止微生物又要有效阻止水分子侵入藥劑。

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（收稿日期：2021-01-07）