動態心電圖評價舒尼替尼對腎細胞癌患者心臟毒性的臨床價值

萬建平 楊澤福 高耀銘

[摘要]目的探討動態心電圖評價舒尼替尼對腎細胞癌（RCC）患者心臟毒性的臨床價值。方法選取2019年2月至2021年3月佛山市南海區人民醫院及佛山市第一人民醫院接受舒尼替尼治療的 RCC 患者96例，均于治療前、治療1個周期后檢測動態心電圖，根據1年內是否出現心臟毒性事件分為心臟毒性組（24例）、無心臟毒性組（72例），另選取同期48例健康體檢者作為對照組，并進行動態心電圖檢測。比較三組一般資料及動態心電圖參數[心率減速力（DC）、心率加速力（AC）、心率變異性（HRV）]，分析動態心電圖參數與左室射血分數（LVEF）間關系及對心臟毒性的預測價值。結果三組吸煙情況、飲食習慣比較，差異有統計學意義（ P <0.05）;治療1個周期心臟毒性組 LVEF、DC、全部竇性心博 RR 間期（SDNN）、連續5 min 節段平均RR 間期的標準差（SDANN）、相鄰 RR 間期之差的均方根（RMSSD）低于無心臟毒性組， AC 高于無心臟毒性組（ P <0.05）;RCC患者治療后DC、SDNN、SDANN、RMSSD與LVEF呈正相關，AC與LVEF呈負相關（ P <0.05）;logistic 回歸方程校正吸煙、常食肉食混雜因素后，LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍與 RCC 患者心臟毒性發生有關（ P <0.05）。結論動態心電圖參數變化與 RCC 患者心臟毒性發生關系密切，可為臨床評估舒尼替尼對 RCC 患者心臟毒性提供新視角。

[關鍵詞]動態心電圖;腎細胞癌;心臟毒性;心率減速力;心率變異性

[中圖分類號] R737.11? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0190-05

Clinical value of dynamic electrocardiogram in evaluating the cardiotoxicity of sunitinib to patients with renal cell carcinoma

WANJianping1 YANGZefu1 GAOYaoming2

1.The People's Hospital of Nanhai District in Foshan City， Guangdong， Foshan 528000， China;2.The First People's Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of dynamic electrocardiogram （DECG）in evaluating the cardiotoxicity of sunitinib to patients with renal cell carcinoma （RCC）. Methods A total of 96 RCC patients who were treated with sunitinib in the People's Hospital of Nanhai District in Foshan City and the First People's Hospital of Foshan from February 2019 to March 2021 were selected as research objects， and their DECG was detected before and after one cycle of treatment. They were divided into the cardiotoxic group （n=24） and the non-cardiotoxic group （n=72） according to whether there were any cardiotoxic events within one year. In addition， 48 healthy people in the same period were selected as the control group and the DECG was detected as well. The general data and DECG parameters （deceleration capacity of rate [DC]， acceleration capacity of rate [AC]， heart rate variability [HRV]） of the three groups were compared， and the relationship between DECG parameters and left ventricular ejection fraction （LVEF） and its predictive value for cardiotoxicity were analyzed. Results There were statistically significant differences in smoking and eating habits among the three groups （P <0.05）. After one cycle oftreatment， the LVEF， DC， standard deviation of normal-to-normal intervals （SDNN）， standard deviation of averaged normal –to-normal intervals （SDANN） and root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals （RMSSD） in the cardiotoxic group were lower than those in the non-cardiotoxic group and the AC was higher than that in the non-cardiotoxic group （P <0.05）. After treatment， DC， SDNN， SDANN and RMSSD of RCC patients were positively correlated with LVEF， while AC was negatively correlated with LVEF （P <0.05）. After adjusting for smoking and meat ate frequently by logistic equation， LVEF， DC， AC， SDNN， SDANN and RMSSD were still related to the occurrence of cardiotoxicity in RCC patients （P <0.05）. Conclusion The change of DECG parameters is closely related to the occurrence of cardiotoxicity in RCC patients， which can provide a new perspective for clinical evaluation ofthe cardiotoxicity of sunitinib to RCC patients.

[Key words] Dynamic electrocardiogram; Renal cell carcinoma; Cardiotoxicity; Deceleration capacity of rate; Heart rate variability

腎細胞癌（renal cell carcinoma， RCC）是源于腎小管上皮的一種惡性腫瘤疾病，約占腎全部惡性腫瘤的80%以上[1]。RCC 早期癥狀隱匿，超過三分之一的患者確診時已出現轉移[2]。目前以舒尼替尼為代表的分子靶向藥物盡管憑借低毒、高效等特征成為臨床治療轉移性 RCC 的新手段，可高選擇性殺滅癌細胞，但治療過程中伴隨著嚴重的心臟毒性反應，高達43%的患者可出現高血壓，甚至充血性心力衰竭，而危及生命[3-4]。目前如何評價舒尼替尼治療 RCC 過程中心臟毒性發生情況，以積極完善相關干預方案是臨床急需解決問題之一。心臟彩超是當前臨床診斷心臟疾病最便捷技術之一，而不足之處在于此技術所示病變多數已出現顯著病理性改變[5]。動態心電圖可連續記錄患者24 h心電圖形，能在顯著性病理改變前反映心電活動狀態，便于臨床早期采取干預手段，但其在評價舒尼替尼所致心臟毒性中的價值如何鮮見報道[6]。本研究為填補此項空白，通過觀察舒尼替尼治療 RCC 前后動態心電圖參數變化，為臨床完善相關預警機制提供參考。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年2月至2021年3月佛山市南海區人民醫院及佛山市第一人民醫院接受舒尼替尼治療的 RCC 患者96例，根據1年內是否出現心臟毒性分為心臟毒性組（24例，其中高血壓16例，充血性心力衰竭3例，心肌缺血5例）、無心臟毒性組（72例），同期健康體檢者48例作為對照組。納入標準：RCC 患者均經病理診斷確診，通過 NMRI、增強 CT 明確存在轉移;患者、家屬知情研究，簽署同意書。排除標準：服用β受體阻滯劑等可能影響心電節律藥物者;存在糖尿病、急性腦血管意外、甲狀腺功能亢進等可能影響自主神經功能疾病者;伴認知功能障礙或精神疾病者;1年內疾病進展;舒尼替尼治療前有高血壓、冠心病等心血管疾病史，心電圖、心臟彩超有異常者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 RCC 患者均予以舒尼替尼[索坦，輝瑞（Pfizer）研制]治療，50 mg/d，持續給藥4周，休息2周，6周為1個周期，直至發生疾病進展或患者出現不良反應無法耐受停藥。治療過程中結合治療效果及不良反應嚴重程度適宜調整劑量或暫停給藥。

1.2.2檢查方法 RCC 患者舒尼替尼治療前、治療1個周期及對照組同期進行動態心電圖檢查，采取深圳博英動態心電圖儀（BI9900型）進行24 h 動態心電圖檢查，人機對話，排除偽差、干擾，標記異位早搏及逸搏，通過計算機自動記錄得出心率減速力（deceleration capacity of heart，DC）、心率加速力（aceleration capacity ofheart rate，AC）、心率變異性（heart rate variability，HRV）[全部竇性心搏 RR 間期（standard diviation of NN intervals， SDNN）、連續5 min 節段平均 RR 間期的標準差（standard deviation of 5 min average normal RR intervals，SDANN）、相鄰 RR 間期之差的均方根（square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR intervals，RMSSD）]。

1.3觀察指標

①比較三組一般資料及相關指標;②分析 RCC患者動態心電圖參數與 LVEF 間關系;③分析 RCC 患者心臟毒性相關因素。

1.4統計學處理

采用 SPSS 25.0統計學軟件對數據分析，符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，采用 t 檢驗，多組間比較采用 F檢驗，計數資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗;Pearson 相關系數、logistic 回歸模型分析變量間關系。P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組一般資料比較

三組性別、年齡、體重指數、民族、飲酒情況、心血管疾病家族史、RCC 家族史、運動頻率、居住地及治療前 LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 比較，差異無統計學意義（ P >0.05）;三組吸煙情況、飲食習慣比較，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 RCC患者治療1個周期動態心電圖參數及LVEF 比較

治療1個周期心臟毒性組 LVEF、DC、SDNN、 SDANN、RMSSD 低于無心臟毒性組，AC 高于無心臟毒性組（ P <0.05）。見表2。

2.3 RCC患者動態心電圖參數與LVEF間關系分析

取治療后數據作為源數據，經 Pearson 相關系數分析，RCC 患者治療1個周期 DC、SDNN、 SDANN、RMSSD 與 LVEF 呈正相關，AC 與 LVEF 呈負相關（ P <0.05）。見表3。

2.4分析RCC患者心臟毒性相關因素

將是否發生心臟毒性作為因變量，將2.1、2.2差異有統計學意義項目作為自變量納入 logistic 回歸方程（賦值見表4），結果發現，校正吸煙、常食肉食混雜因素后， LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍與 RCC 患者心臟毒性發生有關（P <0.05）。見表5。

3討論

近年舒尼替尼分子靶向治療在 RCC 中的價值逐漸得到認可，但心臟毒性卻限制其應用。因此，如何在 RCC 患者接受舒尼替尼治療中，通過高特異性、敏感性檢查手段，早期發現心臟異常是臨床急需解決問題之一。

心電圖是臨床檢查心臟疾病最便捷手段之一，可完全顯示出心臟功能性疾病及病變，反映心臟受損程度及發展過程[7]。動態心電圖可持續記錄患者24 h 內心電圖形，與常規心電圖比較，在連續性、時效性等方面具有顯著優勢[8-9]。相關研究已證實，高血壓、心肌病、慢性心力衰竭患者動態心電圖普遍異常，表現 DC、SDNN、SDANN、RMSSD 參數降低， AC 參數升高[10-12]。本研究發現 RCC 患者接受舒尼替尼治療前動態心電圖無異常，但治療后出現心臟毒性患者 DC、 SDNN、SDANN、RMSSD 顯著降低，AC 升高，此與現有報道中心臟疾病患者動態心電圖特征吻合，提示動態心電圖或可應用于舒尼替尼對 RCC 患者心臟毒性的評估，但其參數變化與心臟毒性事件間關系如何尚無定論。目前 LVEF 是一項臨床評估心臟功能的重要指標，其值降低程度與心功能受損程度呈正相關[13-14]。本研究發現，RCC 患者治療后 DC、SDNN、SDANN、RMSSD 與 LVEF 呈正相關，AC 與 LVEF 呈負相關（P <0.05）。分析主要是因舒尼替尼可直接抑制心肌細胞中腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶，導致線粒體能力生成障礙，繼而誘發心肌細胞損傷[15-17];同時酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）所介導永久性抑制血管內皮生長因子信號可削弱正常血管新生過程，造成血管新生速度低于心肌生成速度，誘發心肌收縮障礙及心功能衰竭[18-20]。以上病理生理過程隨舒尼替尼應用可持續、緩慢發生，表現心臟電活動異常，并最終出現心臟毒性事件。上述研究說明，動態心電圖參數變化與接受舒尼替尼治療的 RCC 患者出現心臟毒性事件關系密切。但還有研究指出，腫瘤患者出現心臟毒性事件是多因素、多過程作用的結果，存在高血壓病史及遺傳因素等均是此類患者治療過程出現心臟毒性事件的危險因素[21-23]。本研究繼續采用 logistic 回歸方程校正吸煙、常食肉食混雜因素后， DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍與 RCC 患者心臟毒性發生有關（P <0.05），客觀說明動態心電圖參數變化與接受舒尼替尼治療的 RCC 患者出現心臟毒性事件關系密切，可為臨床完善相關評估機制提供參考。但接受舒尼替尼治療的 RCC 患者出現心臟毒性是一個緩慢持續性過程，可能受多種因素影響，動態心電圖變化在此類疾病中的早期預測價值仍需繼續探討。

綜上所述，動態心電圖參數變化與 RCC 患者心臟毒性發生關系密切，可為臨床評估舒尼替尼對 RCC 患者心臟毒性提供新視角。

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（收稿日期：2021-08-05）