節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中對(duì)不良反應(yīng)的影響

曾茹，陳莉林，葉峰，湯瑋瑋，李英麗

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院廈門(mén)市腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，福建廈門(mén) 361000

乳腺癌是臨床中常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均較高，早期臨床癥狀表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展到晚期，乳腺癌晚期患者無(wú)法根治，故臨床治療以減輕臨床癥狀、延長(zhǎng)生存和生活質(zhì)量為目的[1]。常規(guī)化療采用最大耐受劑量（MTD）治療，易導(dǎo)致患者白細(xì)胞下降、骨髓抑制和免疫力下降，繼發(fā)感染，甚至導(dǎo)致并發(fā)其他腫瘤。腫瘤的增殖生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)于腫瘤新生血管的不斷生成，因此可通過(guò)抑制新生血管的生成來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展。節(jié)拍化療是一種新型化療方式，是指采用小劑量化療藥物，即常規(guī)化療藥物劑量的1/10～1/3，不間斷、持續(xù)性或高頻給藥，以腫瘤內(nèi)增殖活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的一種化療模式[2]。節(jié)拍化療靶標(biāo)主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞，不再是腫瘤細(xì)胞，因此節(jié)拍化療又稱(chēng)為“抗新生血管化療”。節(jié)拍化療給藥劑量低，具有低耐藥性、方便長(zhǎng)期用藥、治療費(fèi)用低、毒副反應(yīng)較低等優(yōu)點(diǎn)。基于此，該研究方便選取該院2016年1 月—2019 年12 月收治的90 例乳腺癌患者為研究對(duì)象，分別予以常規(guī)化療和節(jié)拍化療，對(duì)節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中對(duì)不良反應(yīng)的影響進(jìn)行了分析探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的90 例乳腺癌患者為該次研究對(duì)象，將其按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組45 例，年齡38～67 歲，平均年齡（52.56±8.78）歲；研究組45 例，年齡37～67 歲，平均年齡（52.12±8.64）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015 版）》[3]中相關(guān)乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查或病理研究證實(shí)；②乳腺癌分期均為Ⅳ期；③對(duì)該次研究知情并同意參與該次研究者；④無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重臟器疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；②存在嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者；③合并其他腫瘤者；④妊娠期或哺乳期女性。對(duì)兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)化療，予以卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024）治療，口服，1 250 mg，2 次/d，連續(xù)治療14 d 后停藥7 d，21 d 為1 個(gè)療程。研究組患者給予節(jié)拍化療，予以小劑量卡培他濱治療，500 mg，2 次/d，持續(xù)口服。兩個(gè)療程后，對(duì)臨床效果進(jìn)行評(píng)估。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察兩組臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。臨床效果判定標(biāo)準(zhǔn)：采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估臨床效果，目標(biāo)病灶均消失，連續(xù)4 周維持此狀態(tài)為完全緩解（CR）；目標(biāo)病灶最大徑減少30%，連續(xù)4 周維持此狀態(tài)為部分緩解（PR）；目標(biāo)病灶最大徑減少不超過(guò)30%或增加不超過(guò)20%為疾病穩(wěn)定（SD）；目標(biāo)病灶最大徑增加20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%，控制率=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制和手足綜合征，不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)；手足綜合征通過(guò)美國(guó)國(guó)會(huì)研究所（NCI）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分為0～Ⅲ級(jí)。生活質(zhì)量采用癌癥患者生命質(zhì)量評(píng)定量表（EORTC QLQC30）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別于治療前和治療2 個(gè)療程后評(píng)價(jià)，總體健康狀況總分為100 分，得分越高，代表生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果對(duì)比

研究組總有效率為42.22%，控制率為86.67%，對(duì)照組總有效率為40.00%，控制率為88.89%，兩組總有效率、控制率經(jīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

研究組消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比

治療前兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組均有所升高，但研究組生活質(zhì)量評(píng)分更高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比[（），分]

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比[（），分]

3 討論

乳腺癌是女性人群中最為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，是指發(fā)生在乳腺上皮組織的一種腫瘤，其患病率和病死率均較高，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約120 萬(wàn)女性發(fā)生乳腺癌，約50 萬(wàn)女性死于乳腺癌，我國(guó)乳腺癌每年新發(fā)病患約為27 萬(wàn)例，其中約3%～8%的患者初診時(shí)已發(fā)展為Ⅳ期[4]。乳腺癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為，乳腺癌的發(fā)病主要與家族史、乳腺體致密性、未婚未育、晚育、月經(jīng)初潮較早、絕經(jīng)較晚、胸部有大劑量放射線(xiàn)照射史及長(zhǎng)期服用雌激素類(lèi)藥物等因素有關(guān)，乳腺癌發(fā)病上升年齡階段為25 歲以后，高峰階段約為50～54 歲左右，隨后年齡段逐漸下降[5]。原位癌不致命，當(dāng)癌細(xì)胞失去正常細(xì)胞特性，細(xì)胞間連接松散，較易脫落，脫離后的癌細(xì)胞可隨血液或淋巴液轉(zhuǎn)移至全身，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅，乳腺癌現(xiàn)已成為當(dāng)代社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。早期乳腺癌臨床癥狀往往不明顯，缺乏特異性表現(xiàn)，易被忽略，患者多于發(fā)現(xiàn)腫塊時(shí)就診或體檢時(shí)確診，一般表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變、乳頭乳暈異常和腋窩淋巴結(jié)腫大等，部分患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，目前在晚期乳腺癌的治療中以化療、放療和生物靶向治療為主。

臨床上多數(shù)化療方案采用高劑量的化療藥物治療，常規(guī)化療以清除患者體內(nèi)所有腫瘤細(xì)胞為治療理論基礎(chǔ)，以最大耐受劑量、較長(zhǎng)的給藥間隔、多周期給藥為特征，常規(guī)化療雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但常規(guī)化療抗癌藥物使用劑量較高，毒副作用較大，機(jī)體耐受性有限，因此每次化療后不得不間隔給藥，間隔時(shí)間通常為3 周，由于存在較長(zhǎng)的間歇期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有充分的時(shí)間修復(fù)并不斷生長(zhǎng)，少數(shù)患者化療后病情仍會(huì)發(fā)展，同時(shí)由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者可因無(wú)法耐受化療而終止治療。常規(guī)化療具有不良反應(yīng)大、作用不持久、化療間隔期腫瘤重新生長(zhǎng)以及易導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，因此，尋求一種較為安全的治療方式十分重要。

節(jié)拍化療是一種低劑量、不良反應(yīng)較低、持續(xù)高頻率給藥的化療方法，最初由Douglas Hanahan 在2000年根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出。節(jié)拍化療的主要作用靶點(diǎn)為與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖密切相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞等，不再是腫瘤細(xì)胞本身，節(jié)拍化療可在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)發(fā)揮抑制腫瘤血管生成、免疫調(diào)節(jié)、干擾干細(xì)胞合成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞休眠等作用，不僅發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)可有效降低機(jī)體耐藥性。節(jié)拍化療作用機(jī)制：①抑制腫瘤血管的生成：抑制腫瘤組織中活化增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞；抑制促腫瘤血管生成因子，如血小板源生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等；促進(jìn)抗腫瘤血管生成因子，如凝血酶敏感蛋白-1 的生成；促進(jìn)血管抑制素的生成，從而抑制腫瘤新生血管的生成。②減少腫瘤干細(xì)胞（TSC）數(shù)量：TSC 對(duì)腫瘤的形成和發(fā)展有重要作用，可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，同時(shí)TSC 也是造成腫瘤細(xì)胞的主要原因之一，節(jié)拍化療可顯著降低TSC 與活化內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，從而有效抑制腫瘤增長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。③調(diào)節(jié)免疫功能：常規(guī)化療方式對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞程度較大，可降低機(jī)體免疫力，從而誘發(fā)細(xì)菌感染或并發(fā)其他腫瘤，節(jié)拍化療可通過(guò)免疫刺激調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞的免疫原性，同時(shí)節(jié)拍化療可調(diào)節(jié)樹(shù)狀突細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，增強(qiáng)抗腫瘤作用[6]。④誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠：節(jié)拍化療可通過(guò)抑制腫瘤血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠。節(jié)拍化療抗癌藥物給藥劑量低、不良反應(yīng)少、耐受性高，尤其適用于晚期惡性腫瘤患者的治療[7]。節(jié)拍化療通過(guò)低給藥劑量、短間隔甚至無(wú)間隔多次給藥使抗癌藥物在機(jī)體內(nèi)維持較低的有效濃度，在保證臨床效果的同時(shí)降低了藥物的毒副反應(yīng)，提高機(jī)體耐受性，同時(shí)節(jié)拍化療持續(xù)性給藥，無(wú)常規(guī)化療方案較長(zhǎng)的間歇期，對(duì)腫瘤新生血管的生長(zhǎng)發(fā)揮持續(xù)抑制作用[8]。

該研究中所使用的卡培他濱為常見(jiàn)抗腫瘤藥物，卡培他濱口服后經(jīng)腸黏膜吸收，隨后在肝臟中被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的5'-脫氧-5' 氟胞苷，后在肝臟組織和腫瘤組織胞苷脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5'氟尿苷，最后于腫瘤組織內(nèi)胸苷磷酸化酶的催化下轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶（5-FU），5-FU 為尿嘧啶類(lèi)似物，可迅速被機(jī)體異常組織和腫瘤細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而阻斷胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化，進(jìn)而有效阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。卡培他濱口服易吸收，口服后1.5 h、2 h 左右分別達(dá)到有效血藥濃度和血藥峰值濃度，卡培他濱與其代謝產(chǎn)物和血白蛋白結(jié)合，耐受性較高，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌和晚期乳腺癌的治療中，卡培他濱的常見(jiàn)藥物毒副反應(yīng)有消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，少數(shù)患者可出現(xiàn)手足綜合征[9]。該次研究選取該院90 例乳腺癌患者為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行分組，分別予以常規(guī)化療和節(jié)拍化療，結(jié)果顯示，研究組總有效率為42.22%，控制率為86.67%，對(duì)照組總有效率為40.00%，控制率為88.89%，兩組總有效率、控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示節(jié)拍化療小劑量持續(xù)給藥方式不會(huì)降低臨床治療效果；不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果中，研究組消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示節(jié)拍化療較常規(guī)化療不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療過(guò)程中患者對(duì)藥物耐受性和接受度均提高，便于長(zhǎng)期持續(xù)用藥。寧尚神速等[11]指出，節(jié)拍化療組總有效率為25%，控制率為90%，常規(guī)化療組總有效率為35%，控制率為80%，兩組總有效率、控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與該研究一致。治療前兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比結(jié)果相近（P>0.05），治療后兩組均有所升高，但研究組生活質(zhì)量評(píng)分更高于對(duì)照組（P＜0.05），表明節(jié)拍化療可有效提高患者生活質(zhì)量，與該研究一致。究其原因可能是節(jié)拍化療時(shí)的消化道反應(yīng)、骨髓抑制和手足綜合征等不良反應(yīng)少，減輕不良反應(yīng)對(duì)患者的影響有關(guān)。

綜上所述，在乳腺癌晚期患者的治療中，采用節(jié)拍化療效果顯著，治療有效率、控制率均較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，同時(shí)可有效改善患者生活質(zhì)量，具有極高的臨床使用價(jià)值，值得在臨床中應(yīng)用推廣。