早期卵巢癌（ⅠC～ⅡA）患者腹主動脈旁淋巴結清掃術對預后影響的臨床分析

雷雅潔，高 毅，王治潔，程 璽，楊雨菲，周宏宇，陳麗華，陳伊新，李浩然，李子庭，吳小華

1.復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；2.上海市第八人民醫院婦產科，上海 200235；3.復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院婦瘤科，上海 200240

卵巢癌高居女性生殖道惡性腫瘤死亡率的首位［1-3］。在早期卵巢癌的治療中，初次手術發揮著至關重要的作用［4］。在長期的臨床實踐中，關于早期卵巢癌的手術范圍是否需要在子宮、卵巢、大網膜切除的基礎上做系統性腹主動脈旁淋巴結清掃一直是一個有爭議的問題［5-7］。近年來，Harter等［8］報道了一項關于晚期卵巢癌的前瞻性隨機對照試驗，其結果顯示，進行系統性淋巴結清掃的患者盡管發現并切除了更多的淋巴結轉移病灶，然而與未清掃的患者比較生存差異并無統計學意義。不僅如此，進行了淋巴結清掃的患者發生并發癥的比例明顯升高。因此，本研究擬通過回顧性臨床資料分析，初步探討術后均接受了輔助化療的國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期ⅠC～ⅡA的早期卵巢癌手術患者，通過術前的影像學檢查和術中探查是否有可疑的腹膜后淋巴結轉移，判定系統性腹主動脈旁淋巴結清掃手術的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集了2001年3月—2019年 9月在復旦大學附屬腫瘤醫院就診的卵巢癌患者7 005例，其中分期為FIGO（2014年修訂版）［9］ⅠC～ⅡA的患者共276例，排除術后未接受輔助化療的患者4例，為了平衡兩組患者的臨床特征排除26例，最終246例患者納入分析病例。根據患者初次手術中是否接受腹膜后淋巴結切除術分為兩組：一組為術式中包括腹主動脈旁淋巴結清掃術的病理學分期組123例；另一組為術中未行淋巴結清掃術的臨床分期組123例，包括根據術前影像學檢查未提示腹膜后淋巴結轉移，和（或）術中探查腹膜后淋巴結未及可疑腫大淋巴結的患者。患者納入排除的流程見圖1。病理學分期組中同時排除了清掃術后病理升級的患者。其中，FIGO分期為Ⅰc期：腫瘤局限在一側或雙側卵巢/輸卵管且術中發生腫瘤包膜破裂，或腹水/腹腔洗液中發現有惡性腫瘤細胞；FIGO分期為Ⅱa期：腫瘤侵犯盆腔，但局限于子宮/輸卵管/卵巢。

圖1 患者的入排流程圖 Fig.1 Patient flow chart

1.2 觀察指標

年齡、分期、CA125水平、手術方式、手術時間、術中出血量、住院時間、病理學類型、組織學分級、術后輔助治療、并發癥、復發轉移部位、隨訪時患者的生存情況。

1.3 隨訪

通過電話及門診復查相結合的方式對患者進行隨訪，了解患者的生存情況。以患者手術日期作為觀察生存率的時間起點，隨訪截至2020年9月或患者死亡，全部患者的隨訪時間為1～195個月（中位隨訪時間40個月）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0的統計軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率，對數秩檢驗（log-rank test）進行單因素分析，多因素分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本信息

納入研究的246例FIGO ⅠC～ⅡA期卵巢癌患者的基本信息見表1。病理學分期組和臨床分期組的中位年齡分別為49和52歲；病理學分期組患者FIGO分期為ⅠC期的占78.9%，ⅡA期占21.1%，而臨床分期組中ⅠC期占76.4%，ⅡA期占23.6%；兩組患者在手術結束后的隨訪期內出現復發轉移的比率分別為38.2%和30.9%。

表1 246例早期卵巢癌患者的臨床資料Tab.1 Clinicopathological characteristics of 246 early-stage ovarian cancer patients

在發生復發轉移的85例患者中，有 78例（78/85，91.76%）患者發生了盆腔及腹腔轉移，其中發生在盆腔有53例（53/78，67.95%），其次為消化道4例（4/78，5.13%），在行淋巴結清掃的病理學分期組，有2例（2/47，4.26%）發生腹膜后淋巴結轉移，而在未行淋巴結清掃的臨床分期組中，有3例（3/38，7.89%）發生腹膜后淋巴結轉移，且此3例患者均發生腹主動脈旁淋巴結轉移；另有7例（7/85，8.24%）患者發生了遠處轉移，包括3例肺轉移，2例骨轉移，1例胸膜轉移和1例顱內 轉移。

納入研究的所有患者術后均接受了以鉑類藥物為基礎的輔助化療，在208例上皮性卵巢癌患者中，11例患者接受了以順鉑為基礎的化療方案，192例患者接受以卡鉑為基礎的化療方案，5例患者接受以洛鉑或奧沙利鉑為基礎的化療方案；在所有的化療方案中，使用卡鉑+紫杉醇方案化療6個療程的患者數量最多，共103例（103/208，49.5%）其次是卡鉑+紫杉醇方案化療4個療程的患者共21例（21/208，10.1%）。非上皮性卵巢癌患者共38例，其病理學類型主要為生殖細胞瘤，28例患者（28/38，73.7%）接受了博來霉素+依托泊苷+順鉑的化療方案，5例患者（5/38，13.2%）接受了博來霉素+長春新堿+順鉑的化療方案，另有3例患者（3/38，7.9%）接受了卡鉑+紫杉醇的化療方案。化療療程的中位數為6（3～8）。

總體而言，兩組患者的年齡（P=0.612）、組織學分級（P=0.670），病理學分型（P=0.724）、FIGO分期（P=0.646）及術后復發轉移情況（P=0.228）差異均無統計學意義。

2.2 生存分析

病理學分期組的3、5、10年總生存率分別為91.87%、80.77%和45.45%，臨床分期組的3、5、10年總生存率分別為90.91%、81.43%和42.86%。病理學分期組的中位無進展生存期為88（95% CI：64.4～111.6）個月，臨床分期組的中位無進展生存期為122（95% CI：61.1～182.9）個月，兩組的無進展生存期差異無統計學意義（P=0.194，圖2A）。病理學分期組的平均總生存期為151（95% CI：136.8～165.2）個月，臨床分期組的平均總生存期為165.3（95% CI：146.2～184.4）個月，兩組差異無統計學意義（P=0.184，圖2B），因分析結果兩組患者均未達到中位總生存期，因此采用平均總生存期進行分析。

圖2 病理學分期組與臨床分期組無進展生存期及總生存期的比較Fig.2 Comparison of progression-free survival and overall survival between pathological staging group and clinical staging group

2.3 多因素分析

多變量的回歸分析總結見表2。統計學分析結果顯示，FIGO分期為ⅠC、ⅡA與無進展生存期無關（P=0.126，HR=1.839，95% CI：0.84～4.01），但它是總生存期的獨立預測因子（P=0.009，HR=1.877，95% CI：1.17～3.02）。腫瘤的組織學分級對于無進展生存期（P<0.001，HR=2.881，95% CI：1.70～4.89）和總生存期（P=0.014，HR=1.415，95% CI：1.07～1.87）都是獨立預測因子。淋巴結清掃術與無進展生存期（P=0.716，HR=1.142，95% CI：0.56～2.33）及總生存期（P=0.116，HR=1.395，95% CI：0.92～2.11）均無關。除此之外，我們還發現病理學分期組與臨床分期組的平均手術時間分別為115.1和 75.4 min，病理學分期組的平均手術時間明顯長于臨床分期組（P<0.001）；病理學分期組與臨床分期組的平均住院時間分別為6.66和5.40 d，病理學分期組的平均住院時間長于臨床分期組（P=0.016）；兩組的術中出血量差異無統計學意義（P=0.664）。病理學分期組有4例患者（4/123，3.25%）發生術后并發癥，包括1例術后腸梗阻和3例術后感染；而臨床分期組僅有1例患者（1/123，0.81%）發生術后并發癥，為術后出血（表3）。

表2 早期卵巢癌患者的無進展生存率與總生存率的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of PFS and OS

表3 病理學分期組與臨床分期組術中情況及術后并發癥的比較Tab.3 Comparison of intraoperative and postoperative complications between the pathological staging group and the clinical staging group

3 討 論

盡管系統性腹主動脈旁淋巴結清掃術是準確判斷淋巴結是否轉移，從而進行TNM分期的重要手段，但是否能夠改善患者的預后是一個非常值得探討的問題。在本研究中，我們發現腹主動脈旁淋巴結清掃并不能提高ⅠC～ⅡA期卵巢癌患者的生存率，接受淋巴結清掃術的患者其無進展生存期與未接受淋巴結清掃術的患者無明顯差異。不僅如此，腹主動脈旁淋巴結清掃術延長了手術時間和住院時間，增加了手術并發癥發生 率［10］。我們推測，對于沒有臨床影像學和術中探查可疑淋巴結轉移從而未接受腹主動脈旁淋巴結清掃的臨床分期組患者，即使有少部分存在鏡下轉移的淋巴結，也可能通過術后的輔助化療被消除，從而使得兩組間的無進展生存期差異無統計學意義。隨著近年來影像學檢查方法如PET/CT等的廣泛運用，可以更好地幫助醫師診斷術前淋巴結轉移，從而為患者精準地選擇恰當的手術方式，避免不必要的腹主動脈旁淋巴結清掃可能帶來的一系列并發癥，如淋巴瘺、大血管損傷導致的大出血、淋巴囊腫伴感染、下肢水腫等。

既往有研究顯示系統性腹主動脈旁淋巴結清掃術與早期卵巢癌患者的預后相關［11-13］。John等［14］報道了一項納入6 000多例患者的回顧性分析，認為淋巴結清掃術使FIGO分期為Ⅰ期的患者的5年生存率從87.0%提高到92.6%（P<0.001），但此回顧性數據庫分析混雜因素較多，缺乏患者后續治療方案等詳細資料。Chan等［15］也報道了在1988—1992年、1993—1997年和1998—2001年共3個時間段內，卵巢癌患者的總生存率呈逐漸上升趨勢（86.1%、87.2%和88.8%，P=0.076），雖然隨著時間推移，淋巴結切除術的使用增加，但在接受淋巴結切除術分期的患者中，3個時期的生存率沒有改善（93.2%、93.5%和93.1%；P=0.978）；但淋巴結清掃術仍是影響患者預后的獨立危險 因素。

與此相反，一些研究也報道了淋巴結清掃術與患者的預后并無相關性。Zhou等［16］的研究結果提示，淋巴結清掃術可能提高早期卵巢癌患者的總生存率，但與無進展生存期無關。Maggioni等［17］進行的一項隨機研究的結果則顯示，在FIGO Ⅰ～Ⅱ期的卵巢癌患者中，系統性淋巴結清掃術與患者的總生存期和無進展生存期均無關，并且淋巴結清掃組的中位手術時間更長（P=0.001），需要輸血的患者更多（P=0.012）。

對于晚期的卵巢癌，Harter等［8］的多中心前瞻性隨機對照臨床試驗結果已證實了系統性淋巴結清掃不能改善患者預后，相反嚴重并發癥的比例明顯升高（P=0.01)。我們認為可能與輔助治療可以最大程度地消滅鏡下癌灶有關。

本研究中，盡管兩組患者的基本臨床特征差異無統計學意義，且患者均進行了術后輔助化療，但仍然可能有其他潛在的偏倚因素影響患者的生存期。因此，為了明確早期卵巢癌患者能否從淋巴結清掃術中獲益，仍然需要進一步的前瞻性隨機對照臨床試驗加以證實。

綜上所述，本研究認為系統性淋巴結清掃術不僅不能延長早期卵巢癌患者的無進展生存期，還會增加患者并發癥的發生率。因此，對于ⅠC～ⅡA的早期卵巢癌的患者，如果術前無影像學提示有淋巴結可疑轉移，且術中探查無可疑腫大淋巴結，可以不進行系統性腹主動脈旁淋巴結清掃。但此結論仍需要前瞻性臨床試驗來驗證。