90Y微球選擇性內放射治療在結直腸癌肝轉移中的應用及研究進展

張迎強，林巖松

1.中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院核醫學科，北京 100730；2.核醫學分子靶向診療北京市重點實驗室，北京 100730

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球發病率第3位、死亡率第2位的惡性腫瘤［1］。2015年中國癌癥發病約392.9萬人，其中9.88%為CRC［2］（37萬）。15%～25%的CRC在確診時即合并肝轉移，還有15%～25%在CRC根治術后發生肝轉移（共30%～50%），而80%～90%的肝轉移灶初始無法進行根治術，5年生存率低于5%，成為CRC患者的主要致死原因［3］。此類初始不可手術治療的肝轉移是CRC診療中的重點和難點，目前主要采用系統治療聯合局部治療的模式進行減瘤、降期，以提高生活質量、延長生存期。

放射性核素釔-90（yttrium-90，90Y）微球微球選擇性內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）在國外已有近20年的臨床使用經驗，大量臨床研究證明了90Y微球SIRT治療肝臟腫瘤的療效和安全性。本文從姑息治療和轉化治療等方面對90Y微球SIRT在CRLM治療中的應用研究進展予以綜述。

1 最新指南推薦

針對不可切除轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的姑息治療，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在《結腸癌指南（2020年第4版）》和《直腸癌指南（2020年第6版）》均推薦肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、經導管動脈內化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及90Y微球SIRT等動脈介入治療、消融及外放療等治療手段。

歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）于2016年發布的《轉移性結直腸癌共識指南》將mCRC分為兩大類：寡轉移性疾病（oligometastatic disease，OMD）和廣泛轉移性疾病（metastatic disease）。OMD指“轉移部位≤2個”和“總轉移數目≤5個”的腫瘤，針對OMD的治療目標是爭取達到無瘤狀態（no evidence of disease，NED），建議在系統性治療的基礎上考慮局部毀損性治療（local ablative treatment，LAT）。LAT手段主要包括熱力學和非熱力學治療及SIRT等動脈介入治療。中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發布的《結直腸癌診療指南（2019）》將局部治療作為Ⅲ級推薦（圖1）。

圖1 指南推薦的不可手術mCRC治療方式Fig.1 The treatments of unresectable mCRC the guidelines recommended

針對mCRC的轉化治療，NCCN建議將系統性治療及HAIC作為不可手術mCRC的轉化治療手段。ESMO建議一線誘導治療應選擇強烈治療，且在系統性治療應答后聯合局部治療。CSCO對于潛在可切除組mCRC患者，Ⅰ級和Ⅱ級推薦強烈治療，Ⅲ級推薦局部治療。

多項指南顯示局部治療的地位日益突出。SIRT是將載有核素90Y的微球經肝動脈注入腫瘤組織，微球因無法通過腫瘤的毛細血管床而聚集在腫瘤組織，局部電離輻射劑量高達100～ 150 Gy，使瘤細胞內DNA嚴重受損產生強大的殺瘤效應，因90Y在肝組織中的射程僅2.5 mm，故對正常組織的損傷非常小。90Y具備作為治療用放射性核素應具備的特性：發射純β射線、能量高（最高2.270 MeV，平均0.937 MeV）、射程短；半衰期短，殺瘤作用強，2周釋放95%的能量；穩定性好，無危害性衰變后產物；生物相容性好，能與載體穩定結合；選擇性聚集，腫瘤區與非腫瘤區放射劑量比值高［4］。相比其他核素，90Y穿透距離短，防護簡便，因此有報道90Y微球治療用于門診手術，治療當天即可出院［5］。

基于2001年一項Ⅲ期研究［6］，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2002年以上市前審批（premarket approval，PMA）方式正式批準了90Y-樹脂微球用于結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的SIRT。目前在中國大陸，90Y-樹脂微球正處于進口申報階段，有望2021年獲批上市。

2 SIRT在mCRC中的應用研究進展

2.1 90Y微球SIRT用于mCRC的姑息治療

2.1.1 SIRT聯合HAIC

CRLM的局部控制對預后至關重要，然而臨床上已應用幾十年的HAIC療效不甚理想，急需更有效的手段。Gray等［6］自1989年起就觀察到了SIRT對肝腫瘤局部控制的效果，為獲取更充足的臨床證據，開展了SIRT與氟脲苷HAIC聯用針對mCRC的研究，與單獨HAIC治療組相比，在12 d HAIC治療基礎上聯合SIRT組客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高（44.0%vs17.6%，P=0.010）；肝臟疾病進展時間（time to progression，TTP）顯著更長（15.9個月vs9.7個月，P=0.001）；1、2、3、5年生存率明顯提高（72.0%vs68.0%；39.0%vs29.0%；17.0%vs6.5%；3.5%vs0.0%）；聯合組3～4級不良反應無明顯增加，患者生活質量無明顯降低，證實SIRT可顯著增強腫瘤控制效果。正是基于該研究中SIRT局部治療的優勢，美國FDA于2002年正式批準90Y樹脂微球用于CRLM的治療。

2.1.2 SIRT聯合系統治療

系統性治療是控制mCRC全身疾病進展的首選，但對肝腫瘤的局部控制效果往往不佳，導致患者獲益有限。前述試驗中SIRT聯合HAIC的臨床效果顯著，提示研究者可用SIRT的局部控制效果彌補系統性治療的不足。

2.1.2.1 與一線治療聯用

為了驗證SIRT在一線治療中的效果和安全性，Van Hazel等［7］開展了SIRT與聯合治療對比單獨5-FU/LV治療以肝轉移為主的不可手術mCRC的Ⅱ期臨床試驗。聯合治療組中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）顯著更長（18.6個月vs3.6個月，P<0.000 5），中位生存期（overall survival，OS）顯著更長（29.4個月vs12.8個月，P=0.025）；ORR顯著升高（90.1%vs0.0%，P<0.001）；聯合組患者在治療3個月以后生活狀況顯著改善（P=0.030），這無疑證實了SIRT與mCRC一線化療聯用的有效性。

Van Hazel等［7］的研究引起了研究者對SIRT聯合化療藥物的持續關注，Sharma等［8］為明確R-SIRT與FOLFOX聯用作為結腸癌肝轉移患者的一線治療的耐受性開展了一項Ⅰ期單臂臨床試驗。共20例患者在FOLFOX全身化療方案中，調整奧沙利鉑的劑量（30～85 mg/m2）并結合SIRT。在8例接受至60 mg/m2患者中，5例患者有3或4級不良反應，2例由SIRT引起的不良反應（心動過緩加惡心和3級腹痛）在適當處理后均改善，且未觀察到由輻射引起的肝部不良反應。此研究證實了FOLFOX與SIRT聯用的安全性，對后續研究具有指導意義。

為了進一步探索以FOLFOX為主的一線標準治療聯合SIRT的安全性和有效性，2006—2014年全球范圍內開展了3個大型前瞻性多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，即SIRFLOX、FOXFIRE及FOXFIRE Global研究（n=1 103）。三項研究的meta分析中，聯合治療組ORR顯著優于單獨化療組（72%vs63%，P=0.001 2），第 12個月隨訪時聯合組肝臟疾病進展發生率顯著低于單獨化療組（22%vs39%，P<0.000 1）。該結果雖再次體現了SIRT對肝腫瘤的局部控制，但主要終點（OS）未達到，分析其原因如下：①受試者未經過細致的篩選；② 兩組貝伐珠單抗的使用存在差異［9］。右側原發CRC由于起病隱匿，在發現時往往已是晚期，更易發生RAS和BRAF基因突變，無論對化療還是靶向藥都不太敏感，因此治療手段有限，預后差。一項對SIRFLOX和FOXFIRE GLOBAL研究進行的亞組分析旨在比較腫瘤原發部位不同的患者在接受R-SIRT聯合化療后的效果，結果觀察到179例右側原發性mCRC患者的中位OS在聯合治療組顯著改善，延長了 4.9個月，而兩組左側原發患者OS差異無統計學意義，提示SIRT聯合一線化療可能更有利于右側mCRC患者［10］。

2.1.2.2 與二、三線治療聯用

對于一線治療失敗的患者，伊立替康和瑞戈非尼作為mCRC二線和三線標準治療的選擇與SIRT的聯合應用也至關重要。一項單臂前瞻性研究中，使用SIRT聯合伊立替康治療5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）耐受型CRLM患者與同等情況下單用伊立替康引發的不良反應接近，聯合治療的ORR為48%，PFS為6.0個月，OS為12.2個月，與既往研究中單用伊立替康的數據相比顯著提升［11］。Kennedy等［12］發表的一項單臂Ⅱ期臨床研究發現，既往接受過手術或全身化療mCRC患者接受SIRT聯合瑞戈非尼治療的耐受性總體良好，中位PFS及OS分別為4和12個月，不良反應大部分為輕到中度，提示SIRT聯合化療或生物制劑作為二線、三線治療時是安全有效的。Walter等［13］發表的mCRC三線治療的meta分析顯示瑞戈非尼、TAS102和SIRT相對于最佳支持治療，所有治療均有效地改善了OS。由于各組患者疾病進展程度不同，無法評價不同治療方案療效，但在治療決策過程中應考慮SIRT具有較少的不良事件發生率。Wang等［14］的一項前瞻性研究中，SIRT治療后應用durvalumab和tremelimumab治療的mCRC患者，在兩個療程中或之后出現疾病進展，但是沒有出現治療相關的3級或以上的毒性反應。SIRT治療前后轉移灶淋巴細胞浸潤水平較低。初步證實SIRT可以安全地與durvalumab和tremelimumab協同治療，但SIRT不能促進腫瘤定向免疫應答。由于該研究樣本量少，病理取材時機不固定，結論需待進一步研究證實。

2.1.2.3 在挽救性治療中與化療聯用

許多CRLM在多線化療后仍發生疾病進展，提高這類患者的腫瘤應答是臨床治療的重點。在一項多種化療失敗CRLM多中心隨機對照試驗（n=44）中，Hendlisz等［15］探索了SIRT聯合5-FU化療與單用化療相比的療效，結果顯示，聯合組疾病控制率（disease control rate，DCR）顯著升高（86%vs35%，P=0.001），肝特異性PFS顯著延長（5.5個月vs2.1個月，P=0.003），其中1例患者接受聯合治療后腫瘤縮小至可切除。該研究進一步證實了SIRT增強局部控制提升化療效果的顯著作用，作為臨床證據納入2012年NCCN指南及2014年ESMO指南，并作為針對化療難治性CRLM的后續治療推薦。

2.1.3 SIRT在mCRC中的單用

許多mCRC患者窮盡治療手段只能接受最佳支持治療，預計生存時間極短，渴望新的治療選擇。針對化療耐藥、缺乏治療選擇以肝轉移為主的患者，Bester等［16］開展了SIRT對比最佳支持治療的回顧性隊列研究，結果顯示，接受SIRT治療的mCRC患者中位OS（n=51）顯著延長（11.9vs6.6個月，P=0.001）。這提示除前述聯合應用之外，SIRT在化療耐藥mCRC的單獨應用也能為患者帶來獲益，是挽救性治療患者的新希望。

2002年，Kennedy等［17-18］開展了SIRT治療經多線治療后不可切除mCRC的大樣本量真實世界研究（MORE研究，n=606），2015年和2017年有關MORE研究的兩次分析結果顯示，接受過≥3線化療的患者仍可從SIRT中獲益。肝外轉移及肝臟受累程度、肝功能水平、白細胞計數和既往化療次數等是影響SIRT治療OS獲益的獨立變量。這項真實世界研究提示SIRT可為無法切除的mCRC患者在多線治療后帶來生存獲益。

基于以上證據，NCCN指南近年針對化療失敗或難治、以肝轉移為主的mCRC，以2A推薦90Y微球SIRT等肝動脈介入治療。

2.2 90Y微球SIRT用于mCRC的轉化治療

無法進行CRLM根治術是制約患者生存的主要原因，將不可切除的肝腫瘤轉化為可切除是改善預后的關鍵，也是多年來肝腫瘤的研究熱點。通過對1998年1月—2017年8月所有關于不可手術mCRC患者進行SIRT治療的文獻回顧發現，先前不可手術的802例患者中有13.6%在治療后可進行手術［19］。在2017年，Garlipp等［20］對SIRFOLX采用雙盲影像評估該隨機對照研究中無法切除的mCRC經治療后潛在治愈的可能（REsect研究），結果顯示，在基線資料評估中，化療聯合SIRT組和單獨化療組技術上可切除的比例差異無統計學意義（11.9%vs11.0%，P=0.775）；而在最佳腫瘤反應時的隨訪評估中，聯合組可切除患者顯著增加（38.1%vs28.9%，P<0.001），表明SIRT可提高患者接受根治術的概率。

目前門靜脈栓塞術是針對余肝較小的患者接受切除術前的標準治療，栓塞一側肝葉迫使血液流向對側，使其代償性增大，增加功能正常的肝組織儲備。Garlipp等［21］發現使用SIRT在治療肝臟腫瘤時，也存在相似作用機制誘導肝體積增加。2016年ESMO指南推薦SIRT用于未來可能進行肝切除但預計切除后剩余肝體積不足患者的輔助治療。

2.3 90Y微球SIRT治療的不良反應及毒性

在應用90Y微球SIRT治療的患者中，約一半的患者會出現不同程度的不良反應，均可以自行緩解，無需改變護理策略。Kurilova等［22］的一項單中心研究，81例患者進行了146例次90Y微球SIRT治療，中位隨訪時間為9.1個月。全血細胞分析結果未顯示存在骨髓抑制的證據。36例次患者出現乏力、腹痛腹脹、惡心、呼吸急促、發熱等反應，均為1～2級不良反應。11例次患者出現了3～4級腹痛、發熱、呼吸困難等不良反應，僅給予定期臨床訪視評估。

SIRT應用過程中由于異常放射性微球沉積，可造成臟器局部損傷，其中以放射性肝臟損傷常見。Kokabi等［23］在39例患者中開展SIRT治療，其中14例發生2級肝功能損害，4例發生3級肝功能損害，但未發生更嚴重的肝臟功能損害。90Y微球栓塞于肺動脈造成放射性肺炎的不良反應僅見個別病例報道［24］，該并發癥很少發生，且可以通過肺血流灌注顯像預測并 避免。

2.4 90Y微球SIRT療效影響因素

Wu等［25］回顧性分析了應用90Y微球SIRT治療的左、右側結腸癌患者的預后以及預后與腫瘤反應的關系。研究納入左側結腸癌患者74例，右側結腸癌25例。與左側原發患者相比，右側原發患者治療后OS略低（5.4個月vs6.2個月，P=0.02）。van Roekel等［26］分析了90例CRLM患者對90Y微球SIRT治療后3個月的反應，發現在基線時未出現肝外轉移的患者組中，疾病進展率明顯減少（63%vs93%，P=0.001 6）。伴有肝外疾病患者的中位OS為6.5個月，而無肝外疾病患者的中位OS可達10個月，提示基線時有肝外疾病的患者比無肝外疾病的患者預后更差。Dabrowiecki等［27］回顧性分析了從2013—2018年進行90Y微球SIRT治療的mCRC患者，發現無基因突變、MELD評分低、腫瘤負荷低、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0是延長一線化療失敗后接受90Y微球SIRT治療患者的OS的獨立預測因素。

3 結論

20余年的探索證實了90Y微球治療CRLM的療效和安全性。基于近年不斷增加的臨床獲益證據，90Y微球SIRT已被國際指南推薦用于不可手術的mCRC患者的姑息治療或轉化治療，成為肝臟惡性腫瘤重要的治療選擇（圖2）。在與其他藥物聯用，特別是與免疫治療聯用的價值有待進一步探索。

圖2 SIRT在mCRC中的臨床應用總結Fig.2 The summary of clinical application of SIRT in mCRC