子宮頸癌2018年FIGO新分期Ⅲ C期患者預后分析

龍行濤，周 琦，王 冬，陳月梅，金福軍

1.重慶大學附屬腫瘤醫院婦科腫瘤中心，重慶 400030；2.重慶市東南醫院腫瘤科，重慶 401336

2018年國家癌癥中心公布，子宮頸癌發病占女性惡性腫瘤第6位，死亡人數占女性惡性腫瘤第8位。子宮頸癌是中國女性生殖道最常見的惡性腫瘤［1］。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）子宮頸癌臨床分期已在世界范圍內使用多年，它簡便易行，實用性強，被臨床廣泛采用［2］。但是，隨著現代影像學技術及手術病理學的不斷發展，既往的分期系統存在的問題越來越突 出［3］。2018年10月召開的第22屆FIGO年會上發布了子宮頸癌的新分期［4］。本次新分期中Ⅰ期變化爭議較小，新的分期更能指導患者治療及預后［5］。Ⅲ期變化是把淋巴結轉移納入新分期中，建議可通過影像學或病理學檢查結果來判斷淋巴結是否存在轉移，盆腔淋巴結轉移歸為Ⅲ C1期，腹主動脈旁淋巴結轉移歸為Ⅲ C2期。但Ⅲ C期中僅按照淋巴結轉移分期，未考慮腫瘤局部侵犯范圍、腫瘤大小等因素，其對預后判斷存在一定爭議［6］。本文按照新分期回顧性分析了接受規范化治療的子宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌Ⅲ期患者的臨床病歷及預后資料，從而探討新分期Ⅲ C期對患者預后的預測價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用病例對照研究方法。根據子宮頸癌2018年FIGO新分期連續收集2011年1月—2014年12月在重慶大學附屬腫瘤醫院接收規范化診治的Ⅲ期子宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌患者的臨床病歷及預后資料。本研究經過重慶大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準，所有患者或家屬均知情并簽署知情同意書。本研究影像學診斷淋巴結轉移標準：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/計算機體層攝影術（computed tomography，CT）證實有短徑≥1 cm腫大淋巴結且經2名影像醫師診斷有淋巴結轉移；正電子發射計算機體層攝影術（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）判斷為轉移性淋巴結。

1.2 入組標準和排除標準

入組標準：①患者年齡為18～85歲；② 組織病理學檢查確診為子宮頸鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌；③根據2018年FIGO分期為Ⅲ期；④ 參照美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）/FIGO等指南接受了規范化治療。排除標準：①未完成主要治療；② 復發后未接受抗腫瘤治療；③影像學或手術后病理學檢查未描述腫瘤大小及淋巴結狀態；④ 放療未行同步化療；⑤ 新輔助化療后療效評價為進展；⑥ 合并其他惡性腫瘤病史。

1.3 治療方法

一線標準治療包括子宮頸癌根治術（C型子宮切除術）及盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結切除術+術后輔助同步放化療、根治性同步放化療±鞏固化療。復發后治療：復發后接受了個體化治療。包括放療±化療及（或）靶向治療、中心病灶切除術或盆腔廓清術±化療及（或）靶向治療、單純化療、單純靶向治療、化療+靶向治療等。

1.4 觀察指標

統計5年總生存率。總生存期為患者確診至死亡或最后1次隨訪間隔時間。

1.5 隨訪方法

查閱電子病案系統，采集患者一般人口學特征及臨床病歷資料。采用電話、微信、病案系統等隨訪的方式，確定生存結局。41例患者失訪，失訪率為9.8%。隨訪截至2019年10月25日。中位隨訪時間64.96個月（7～102個月）。

1.6 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用的形式表示，計數資料采用絕對數（%）表示。采用χ2檢驗和Kruskal-Wallis H檢驗進行組間比較；采用Kaplan-Meier法計算生存率；單因素生存分析采用log-rank檢驗；組間兩兩比較采用Bonferroni矯正P值；多因素生存分析采用COX比例風險回歸模型進行（單因素分析P<0.2變量入選多因素分析）。采用GraphPad Prism 6.01軟件繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病歷資料

符合入選標準共503例患者，滿足排除標準85例（未完成治療27例，影像學或者病理學檢查未描述淋巴結狀態或腫瘤大小32例，合并其他惡性腫瘤3例，13例患者復發后未接受任何治療，其他10例）。418例患者最終納入研究，其中Ⅲ A期42例（10.0%），Ⅲ B期120例（28.7%），Ⅲ C1期190例（45.5%），Ⅲ C2期66例（15.8%）。對4組患者進行人口學特征比較，結果發現，年齡方面差異有統計學意義（P=0.003），進一步兩兩比較發現，Ⅲ C1期患者較Ⅲ A期更年輕（P<0.001），而4組患者組織學類型、組織分化、腫瘤大小、放射治療類型、是否鞏固化療差異均無統計學意義（P>0.05）；Ⅲ C1、Ⅲ C2期兩組中接收根治術和腹腔鏡微創手術比例差異均無統計學意義（P>0.05，表1）。

表1 Ⅲ期子宮頸癌患者臨床病歷資料Tab.1 Demographics of patient with stage Ⅲ cervical cancer［n (%)］

2.2 影響Ⅲ期子宮頸癌患者預后的單因素及多因素分析

單因素分析結果顯示，FIGO分期、腫瘤大小、是否行根治術是影響患者預后危險因素。其中Ⅲ C1期患者5年生存率為54.1%，高于Ⅲ A期的43.3%（P=0.484）及Ⅲ B期的40.6%（P=0.042），但差異無統計學意義。Ⅲ C2期患者5年生存率最低，僅為23.1%，均顯著低于Ⅲ C1期（P<0.001）、Ⅲ A期（P=0.009）及Ⅲ B期（P=0.002），差異均有統計學意義（圖1A）。患者年齡、組織學類型、組織分化、是否為腹腔鏡微創手術、放射治療類型、是否行新輔助化療、是否鞏固化療均對預后無明顯影響（P>0.05，表2）。對單因素分析P<0.2變量納入多因素模型分析，Ⅲ C1期較Ⅲ A期和Ⅲ B期均沒有明顯增加死亡風險；Ⅲ C2期獨立增加死亡風險為Ⅲ C1期的2.0倍，Ⅲ B期的2.6倍，Ⅲ A期的近3.0倍。腫瘤大小、是否行根治術也是影響患者預后獨立危險因素（表2）。

表2 影響Ⅲ期子宮頸癌預后單因素及多因素生存分析結果Tab.2 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ

2.3 基于T分期評價Ⅲ C1期患者預后

根據T分期將Ⅲ C1期分為T1期（腫瘤局限在子宮頸）、T2a期（腫瘤超出子宮頸，但未達陰道下1/3且無子宮旁侵犯）、T2b期（腫瘤侵犯子宮旁未達盆壁，陰道侵犯未達陰道下1/3）、T3期［腫瘤侵犯達陰道下1/3或（和）子宮旁侵犯至盆壁］。單因素分析結果顯示，T分期是影響Ⅲ C1期患者預后的危險因素（5年生存率T1期為72.2%，T2期為54.1%，T3期為18.6%，P<0.001，圖1B）。腫瘤直徑≥4 cm組患者5年生存率為44.1%，明顯低于<4 cm組的65.9%（P=0.003）；接受根治術組患者5年生存率為63.5%，明顯高于未手術組的34.9%（P<0.001）；而年齡、組織學類型、組織分化、是否為腹腔鏡手術、放射治療類型、是否行新輔助化療、是否鞏固化療均對預后無明顯影響（P>0.05，表3）。對單因素分析P<0.2變量納入多因素模型分析，結果顯示，T分期仍然是影響2018年FIGO分期Ⅲ C1期患者預后的獨立危險因素（P<0.001，表3）。Ⅲ C1（T1）期患者5年生存率顯著高于Ⅲ A期（P=0.004）和Ⅲ B期（P<0.001）；Ⅲ C1（T2）期患者5年生存率與Ⅲ A期（P=0.522）和Ⅲ B期（P=0.133）比較，差異無統計學意義；Ⅲ C1（T3）期患者5年生存率明顯低于Ⅲ A期（P=0.001）和Ⅲ B期（P=0.001，圖1C）。

表3 影響Ⅲ C1期患者預后單因素及多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ C1

2.4 基于病理學分期及影像分期評價Ⅲ C1期患者預后

進一步比較行根治性子宮切除術后病理確診盆腔淋巴結轉移Ⅲ C1p期患者與影像學證實盆腔淋巴結轉移Ⅲ C1r期患者預后。生存分析結果顯示，Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率為64.5%，明顯高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期的34.9%（P<0.001）。多因素生存分析結果顯示，Ⅲ C1r期患者死亡風險為Ⅲ C1p期患者的2.7倍（P<0.001）。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率顯著高于Ⅲ B期（P<0.001），而與Ⅲ A期比較，兩者差異無統計學意義（P=0.034）；Ⅲ C1r（T2b/T3）患者5年生存率與Ⅲ A期（P=0.046）及Ⅲ B期（P=0.042）比較，差異無統計學意義（圖1D）。

圖1 2018年FIGO分期為Ⅲ期的子宮頸癌患者生存曲線 Fig.1 Survival curve based on 2018 FIGO stage Ⅲ

3 討 論

子宮頸癌2018年FIGO新分期中增加Ⅲ C期解決了淋巴結轉移影響預后但始終未納入分期的問題，使得FIGO分期與TNM分期更加趨向一致。淋巴結轉移是影響患者預后的高危因素毋庸置疑，但是自Ⅲ C期以前，均是以腫瘤大小和局部侵犯范圍進行分期，而新的Ⅲ C期僅以淋巴結轉移為依據，沒有考慮局部腫瘤侵犯范圍，其異質性可能較大［7］。本研究結果顯示，新分期Ⅲ C1期并沒有較Ⅲ A期及Ⅲ B期患者增加死亡風險，新的Ⅲ C1期可能并不能完全代表及準確預測其預后。Matsuo等［8］回顧性分析SEER數據庫 11 733例Ⅲ期子宮頸癌病例，同樣發現Ⅲ C1期患者5年生存率為62.1%，反而高于Ⅲ A期的46.0%及Ⅲ B期的42.6%；Ⅲ C1期較Ⅲ A期及Ⅲ B期死亡風險反而更低，遺憾的是研究者并沒有同時比較Ⅲ C2期預后結果。本文納入Ⅲ C2期患者預后價值判斷，結果提示其預后最差，死亡風險顯著升高，表明Ⅲ C2期這部分患者能準確預測預后。Thomas等［9］回顧性分析發現，新分期使59%的患者分期上升，其中Ⅲ C期占48%。然而，Ⅲ C期患者3年總生存率反而明顯高于Ⅲ A和Ⅲ B期（61%vs25%，P=0.017）。倪鐫等［10］回顧性分析結果顯示，2018年FIGO新分期能較好地反映ⅡB～ⅣB期子宮頸鱗癌患者的臨床特點和預后情況，但該研究未納入2009年FIGO分期ⅠB～ⅡB期子宮頸癌伴淋巴結轉移患者，這部分患者可能是Ⅲ C期預后差異較大的重要原因。

既然新分期的Ⅲ C1期未考慮腫瘤局部侵犯的影響因素，且可能是影響其預后異質性較大的原因。我們根據T分期對Ⅲ C1期進行了亞組分析，證實T分期是影響Ⅲ C1期患者預后的獨立危險因素，腫瘤局限在子宮頸Ⅲ C1（T1）期患者的預后顯著優于Ⅲ A和Ⅲ B期患者。同時基于病理學分期及影像學分期分析Ⅲ C1期患者預后，也發現Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率明顯高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者生存預后反而優于Ⅲ B期患者。以上結果說明，對于單純盆腔淋巴結轉移，但局部子宮頸外無明顯侵犯患者通過規范治療后預后仍較好，這部分患者應該區別管理。有研究［11］報告，存在子宮旁侵犯或腫瘤最大直徑>4 cm患者出現淋巴結轉移個數常大于2個。推斷T分期和N分期均是影響子宮頸癌患者預后的獨立危險因素［12］。最近，美國的一項大規模研究［13］也證實了盆腔淋巴結轉移患者的預后很大程度上取決于局部腫瘤（T）的程度，提示腫瘤本身的影響可能與淋巴結轉移同樣重要，甚至更重要。

綜上結果，可見對于新分期Ⅲ C1期患者，腫瘤的累及局部范圍不同，其預后可能相差極大。盡管2018年FIGO新分期提高了Ⅰ期和Ⅳ期患者的生存區分能力，但Ⅲ C1期可能存在高分期預后優于低分期預后的現象，這與分期系統設置的初衷相違背。在臨床中，新分期Ⅲ C1期還需要與 T 分期相結合來指導臨床應用及預后判斷。這需要我們在臨床實踐中不斷思考總結，共同完善現有的分期系統。根據此次研究的結果，我們假設在保留2018年FIGO新分期的基礎上，提出一些建議FIGO分期進行調整，比如可將Ⅲ C1期根據T分期進行再分期，考慮是否存在腫瘤局部侵犯，腫瘤大小、淋巴結轉移個數等危險因素進行亞分期。2016年，李雙等［14］報告國內一項多中心大樣本的回顧性研究，提出子宮頸癌手術病理學分期系統，研究者認為手術病理學分期可以更準確地預測預后及指導輔助治療。該分期系統將淋巴結轉移劃分為ⅡC期，且根據淋巴結轉移的數量和部位分為不同亞期。研究者認為手術病理學分期和評分系統比FIGO分期有更好的同質性和辨識力。但是在該研究中腹主動脈旁淋巴結轉移患者5年總生存率為38.5%，劃分為ⅡC3期，其預后明顯差于Ⅲ期患者，同樣存在一定缺陷。由于子宮頸癌主要發生在發展中國家，缺乏相關設備及手術醫師，因此，FIGO一直沒有在子宮頸癌中推廣手術病理學分期，其相關研究及臨床應用需進一步證實。對于Ⅲ C期是否行淋巴結切除而進行病理學分期，對預后影響目前仍存在爭論，支持者建議切除≥2 cm的腫大淋巴結，減少腫瘤負荷，認為可以改善預后。反對者認為手術可能延長放療開始時間，與根治性放療相比，未明顯改善預后［15］。相關結果需進一步的前瞻性臨床試驗證實。

本研究為回顧性分析，且部分分期樣本量少，可能產生一定偏倚。另外，本研究部分患者未使用PET/CT，而根據CT/MRI影像學診斷淋巴結轉移可能會對結果產生一定的影響。子宮頸癌復發患者沒有標準治療模式，治療方法差異較大，難以比較復發后治療模式對預后的影響，也可能存在一定偏倚。本研究提出了新分期系統的修改意見，僅僅基于一次單中心的回顧性研究，除了基本人口學、影像學與病理學信息，仍然存在一些治療差異的混雜因素。本研究對于修正這個新的分期系統，提出更好的預測模型，但還需要大樣本多中心的數據證實。總之，顯然新的Ⅲ C1期子宮頸癌缺乏同質性，局部腫瘤侵犯因素仍然是影響子宮頸癌患者預后的顯著因素。修訂后的2018年FIGO子宮頸癌分期中Ⅲ C1期應該基于T分期分類的風險分層管理，這是至關重 要的。