經典名方身痛逐瘀湯藥材精準炮制方法的研究
2021-09-22 20:09:47朱志飛劉有志吳月峰陳定芳唐總德周琦人李冰杰劉健康周晉賀福元
湖南中醫藥大學學報 2021年8期
朱志飛 劉有志 吳月峰 陳定芳 唐總德 周琦人 李冰杰 劉健康 周晉 賀福元
〔摘要〕 目的 對身痛逐瘀湯中各藥材進行最佳炮制工藝研究，為身痛逐瘀湯“物質基準”的制備工藝研究提供實驗基礎。方法 以道地藥材為原料，測定各藥材2020版《中華人民共和國藥典》中指標成分以及浸出物的含量，并以此為單因素考察指標，從噴水量、噴淋次數、悶潤時間、切制規格、干燥溫度和炒制時間、炒制溫度等多方面進行考察，取最相關因素進行方差分析，以及建立單成分炮制火候模型，最終確定最佳炮制工藝。結果 經過單因素和正交實驗綜合得，當歸藥材的最佳炮制工藝為初步凈制后，悶潤時間2 h，切制1～2 mm，60 ℃干燥;甘草藥材的最佳炮制工藝為初步凈制后，蒸制時間30 min，切制1～2 mm，80 ℃干燥;牛膝藥材的最佳炮制工藝為初步凈制，悶潤時間1.0 h，切制7～8 mm，70 ℃干燥;秦艽藥材的最佳炮制工藝為初步凈制后噴秦艽重量0.5倍的水3次，悶潤0.5 h，切制9～10 mm，70 ℃干燥;羌活藥材的最佳炮制工藝為初步凈制，噴羌活重量0.8倍的水3次，悶潤2.5 h，切制7～8 mm，50 ℃干燥;川芎藥材的最佳炮制工藝為初步凈制，浸泡時間2 h，潤軟12 h后，切制9～10 mm，50 ℃干燥;地龍的最佳炮制工藝，即加地龍重量2倍水，淘洗時間2 min，切制3～4 mm，80 ℃干燥;桃仁的最佳炮制工藝即沸水燙時間5 min，冷水浸泡冷卻1 min，80 ℃干燥;紅花藥材的炮制為取紅花原藥材，除去雜質、花萼及花柄，篩去灰屑，制得紅花炮制品;香附藥材的炮制為除去毛須及雜質，碾碎，得香附炮制品;沒藥藥材的炮制為揀凈雜質，大顆粒的沒藥碾碎為小顆粒，即得沒藥的炮制品;五靈脂藥材為清炒，具體炮制火候模型為。對最佳炮制工藝下炮制的炮制品進行性狀、水分及指標成分含量鑒定，12味飲片含量及性狀鑒定均符合2020版《中華人民共和國藥典》中水分含量的標準，15批飲片質量初步符合標準。結論 本實驗確定的身痛逐瘀湯中12味藥材的炮制工藝可行，可為身痛逐瘀湯物質基礎的制備工藝提供依據。
〔關鍵詞〕 身痛逐瘀湯;經典名方;炮制;工藝研究;單因素;正交設計;炮制火候模型
〔中圖分類號〕R283? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.011
A Study on the Precise Processing Method of the Classical Prescription Shentong Zhuyu Decoction
ZHU Zhifei1，2，3， LIU Youzhi1，2，3， WU Yuefeng1，2，3， CHEN Dingfang1，2，3， TANG Zongde1，2，3， ZHOU Qiren1，2，3，
LI Bingjie1，2，3， LIU Jiankang1，2，3， ZHOU Jin1，2，3*， HE Fuyuan1，2，3*
（1. College of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Key
Laboratory of Druggability and Preparation Modification of TCM， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characterization for Chinese Materia Medica， Hunan
University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）
〔Abstract〕 Objective To study the best processing technology of Shentong Zhuyu Decoction， and to provide experimental basis for the preparation technology of Shentong Zhuyu Decoction. Methods Genuine medicinal materials was used as raw materials， the determination of the content of index components and extracts in Chinese Pharmacopoeia 2020 edition of medicinal materials was taken as the single factor index， and the water spraying amount， spraying times， moistening time， cutting specifications， drying temperature and frying time， frying temperature and other aspects were investigated. The most relevant factors were selected for variance analysis， and the single component processing fire model was established. Finally， the best processing technology was determined. Results Through single factor and orthogonal experiments， the best processing technology of Danggui （Angelicae Sinensis Radix） was as follows： after preliminary purification， moistening time was 2 hours， cutting 1～2 mm， drying at 60 ℃; the best processing technology of Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma） was as follows： after preliminary purification， steaming time was 30 minutes， cutting 1～2 mm， drying at 80 ℃; the best processing technology of Niuxi （Achyranthis Bidentatae Radix） was as follows： preliminary purification， moistening time was 1 hour， cutting 7～8 mm， drying at 70 ℃; the best processing technology of Qinjiao （Gentianae Macrophyllae Radix） was as follows： spray water 0.5 times the weight of Qinjiao （Gentianae Macrophyllae Radix） three times， moistening 0.5 hours， cutting 9～10 mm， drying at 70 ℃; the best processing technology of Qianghuo （Notopterygii Rhizoma Et Radix） was as follows： spray water 0.8 times the weight of Qianghuo （Notopterygii Rhizoma Et Radix） three times， moistening 2.5 hours， cutting 7～8 mm， drying at 50 ℃; the best processing technology of Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma） was as follows： initial purification， soaking for 2 hours， moistening for 12 hours， cutting 9～10 mm， drying at 50 ℃; the best processing technology of Dilong （Pheretima） was adding 2 times of Dilong （Pheretima） weight water， washing time was 2 minutes， cutting 3～4 mm， drying at 80 ℃; the best processing technology of Taoren （Persicae Semen） was boiling water for 5 minutes， soaking in cold water for 1 minute， drying at 80 ℃; the processing technology of Honghua （Carthami Flos） medicinal material was taking safflower raw material， removing impurities， calyx and flower stalk， screening ash to get Honghua （Carthami Flos） processed products; the processing technology of Xiangfu （Cyperi Rhizoma） medicinal material was picking up the impurities and grinding them to obtain Xiangfu （Cyperi Rhizoma） processed products; the processing of Moyao （Myrrha） medicinal material was sorting out impurities， and grinding the large particles of Moyao （Myrrha） into small particles to obtain Moyao （Myrrha） processed products; Wulingzhi （Faeces Trogopterori） medicinal materials were stir-fried， and the specific processing model was? . The properties， moisture content and index component content of processed products processed under the best processing technology were identified. The results showed that the content and properties of 12 decoction pieces were in accordance with the standard of water content in Chinese Pharmacopoeia 2020 edition， and the quality of 15 batches of decoction pieces was in line with the standard. Conclusion The processing technology of 12 herbs in Shentong Zhuyu Decoction is feasible， which can provide the basis for the preparation of material basis of Shentong Zhuyu Decoction.
〔Keywords〕 Shentong Zhuyu Decoction; classic famous prescription; processing; process research; single factor; orthogonal design; processing fire syndrome model
身痛逐瘀湯出自王清任的《醫林改錯》，由《丹溪心法》的趁痛散加味而成，為五逐瘀湯之一，為痹癥有瘀者設計的主要方劑。該方由秦艽一錢（3 g）、羌活一錢（3 g）、川芎二錢（6 g）、紅花三錢（9 g）、沒藥二錢（6 g）、當歸三錢（9 g）、五靈脂二錢（6 g）、香附一錢（3 g）、牛膝三錢（9 g）、地龍二錢（6 g）、甘草二錢（6 g）、桃仁三錢（9 g）12味中藥組成，主含環烯醚萜、黃酮、香豆素、倍半萜、二萜、三萜、生物堿、植物甾醇類、氰苷、酚酸類等及揮發油化合物，具有活血行氣、祛風通絡、利痹止痛之功效，主治氣血閉阻經絡所致的肩痛、臂痛、腰痛、腿痛或周身疼痛、經久不愈證候，對關節炎、腰椎管狹窄、腰肌勞損、神經根型頸椎病、疼痛、腰椎間盤突出癥均有很好的作用。近年藥理學研究[1]表明，該方具有抗血栓、鎮痛抗炎、抗腦血缺、神經保護、免疫調節、抗風濕、抗癌疼痛等方面的作用，極具有研究意義。經典名方研發的關鍵在于能否研制出符合質量要求的古代經典名方“物質基準”，以作為復方制劑質量控制的復方對照品，然而，中藥物質基準受到產地、氣候等環境和加工炮制等制劑制備方法等因素影響，如要研制出均一、穩定的復方對照品，即關鍵在于藥材質量、中藥炮制等要素的研究[2-3]。此前作者已經對身痛逐瘀湯中各藥材的炮制方法進行古今文獻考察，確定了12味藥材的基原、道地性以及炮制方法，所以本文采用單因素實驗與正交實驗法相結合確定身痛逐瘀湯各藥材最佳炮制工藝，以道地藥材為原料，測定各藥材2020版《中華人民共和國藥典》中指標成分以及浸出物含量，并以此為單因素考察指標，從噴水量、噴淋次數、悶潤時間、切制規格、干燥溫度和炒制時間、炒制溫度等多方面進行考察，取最相關因素進行方差分析，以及建立單成分炮制火候模型，最終確定最佳炮制工藝，為身痛逐瘀湯“物質基準”的制備工藝研究提供實驗基礎。
1 儀器與試藥
1.1? 主要儀器
ACQUITY UPLC H-Class型超高效液相色譜儀（美國Waters公司）;101-3AB型恒溫干燥箱（北京中心偉業儀器公司）;MA110型分析天平（上海良平儀器儀表有限公司）;P3942-1000型移液器（美國Labnet公司）;CS-50 型高速多功能粉碎機（浙江永康天祺盛世工貿公司）;SHZ-D（Ⅲ） 型循環水真空泵（鞏義市予華儀器有限公司）;XMTD-4000 型水浴鍋（北京光明醫療儀器公司）。
1.2? 主要試藥
秦艽為龍膽科植物秦艽Gentiana macrophylla Pall.的干燥根;川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort. 的干燥根莖;桃仁為薔薇科植物桃Prunus persica （L.） Batsch 的干燥成熟種子;紅花為菊科植物紅花Carthamus tinctorius L.的干燥花;甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及根莖;羌活為傘形科植物羌Notopterygiumincisum Ting ex H. T. Chang的干燥根莖;沒藥為橄欖科植物地丁樹Commiphora myrrha Engl.的干燥樹脂;當歸為傘形科植物當歸Angelica sinensis （Oliv.） Diels的根;五靈脂為鼯鼠科動物橙足鼯鼠Trogopterus xanthipes Milne-Edwards的干燥糞便;香附為莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的干燥根莖;牛膝為莧科植物牛膝Achyranthes bidentata Bl.的干燥根;地龍為鉅蚓科動物參環毛蚓Pheretima aspergillum （E. Perrier）的干燥體;均為15批次，經湖南中醫藥大學藥學院石繼連教授按《中華人民共和國藥典》2020年版一部有關項下鑒定，見表1[4]。
標準品均購自上海源葉生物科技有限公司，龍膽苦苷（批號：Y30J9Q66926）、甘草苷（批號Z13J11X108109）、阿魏酸（批號：H27J7L16718）、原兒茶酸（批號：H21J9Z64031）、肌苷（批號：TJ0623XA13）、苦杏仁苷（批號：Z28A6L2815）、羥基紅花黃素A（批號：R31A9F69105）、麝香草酚（批號：TN1112CB14）、紫花柴胡苷（批號：W07A10Z94862）、α-香附酮（批號：Z08A10L94945）、β-蛻皮甾酮（批號：T02A9F57640），純度均≥98%。
乙腈、甲醇為色譜純（德國默克公司）;磷酸（重慶川東化工有限公司）;甲酸、乙酸（國藥集團化學試劑有限公司）為分析純;怡寶純凈水、0.22 μm微孔濾膜。
2 煎出物及指標成分的含量測定
2.1 煎出物的測定
按照2020版《中華人民共和國藥典》中水溶性浸出物熱浸法測定[5]，取炮制后飲片經電子天平稱重約2～4 g，并用100 mL量筒量取蒸餾水100 mL，共同置于圓底燒瓶（250 mL）中，輕輕搖勻后靜置5 min，稱定重量記錄數據，連接電熱套，加熱至沸騰，微沸狀態下保持1 h。取下圓底燒瓶，放冷1 h，再稱定重量，用蒸餾水補足減失重量，搖勻，抽濾后精密量取濾液25 mL，置于已干燥至恒重的蒸發皿中，經水浴鍋上蒸干，再放置于105 ℃烘箱干燥3 h，后快速轉移進干燥器冷卻30 min，再在電子天平中精密稱定重量，按照干燥品計算供試品中煎出物含量（%）。
煎出物含量=×100%
2.2? 供試品溶液的含量測定色譜條件
按照2020版《中華人民共和國藥典》及相關文獻下當歸、甘草、秦艽、羌活、川芎、地龍、紅花、香附、桃仁、沒藥、五靈脂項下色譜條件進行供試品溶液測定[5]。
2.3? 供試品和對照品溶液的制備
分別精密稱取龍膽苦苷（秦艽）、羥基紅花黃色素A（紅花）、阿魏酸（川芎和當歸）、β-蛻皮甾酮（牛膝）、甘草酸（甘草）、苦杏仁苷（桃仁）、紫花前胡苷（羌活）、麝香草酚（沒藥）、原兒茶酸（五靈脂）、α-香附酮（香附）、肌苷（地龍）1.0、1.1、1.3、1.1、1.0、1.4、1.3、1.5、1.1、1.2、1.0 mg，依此加入甲醇定容至5 mL，分別制成質量濃度約為 0.2 g/L的對照品溶液。
2.4? 線性關系考察
分別吸取“2.2”項下11種對照品，依次稀釋不同倍數濃度，按“2.1”項下進樣，以濃度（μg·mL-1）為橫坐標X，峰面積為縱坐標Y，進行線性回歸，得到11個成分的回歸方程。見表2。
2.5? 方法學驗證
2.5.1? 精密度? 取“2.2”項下的制備的標準品溶液，按“2.1”項下條件進樣，重復進樣6次，計算各成分含量并計算RSD，結果RSD在1.52%～3.05%之間，精密度良好。
2.5.2? 穩定性? 取“2.2”項下的制備的標準品溶液，按2.1項下條件進樣，分別于0、2、4、8、12、24 h進樣，計算各成分含量并計算RSD，結果RSD在0.38%～5.46%之間，穩定性良好。
2.5.3? 加樣回收率? 精密稱取已知含量的樣品6份，加入“2.2”項下的制備的標準品溶液1 mL，再按“2.1”項下條件下制備供試品溶液進樣，測定各成分含量并計算加樣回收率，結果加樣回收率在99.67%～106.58%之間，回收率良好。
3 單味藥材最佳炮制方法確定
3.1? 當歸、甘草、牛膝、秦艽、羌活、川芎、桃仁及地龍藥材的最佳炮制方法確定
對當歸、甘草、牛膝、秦艽、羌活、川芎、桃仁、地龍藥材（取藥材約100 g，共5組，每組20 g）進行單因素考察，對不同噴水量、悶潤時間、切制厚度、干燥溫度、干燥時間、燀制時間、淘洗時間等因素的考察，按“2.1”項下測定并計算得出煎出率，平行測定3次，取平均值，由上述單因素考察中煎出率的結果可知，噴水量、悶潤時間、切制規格、干燥溫度等因素對藥材煎出率影響較大，并根據煎出率含量高低確定3個水平進行正交試驗，選用L9（34）正交表，安排藥材的炮制，得到飲片，測定炮制后正交飲片的《中華人民共和國藥典》中的指標成分，進行加權綜合評分，并進行正交試驗方差分析，得到生當歸的最佳炮制工藝為A1B1C3，即悶潤時間2 h，切制1～2 mm，60 ℃干燥;生甘草的最佳炮制工藝為A3B1C2，即蒸制時間30 min，切制1～2 mm，80 ℃干燥;生牛膝的最佳炮制工藝為A2B1C2，即悶潤時間1.0 h，切制7～8 mm，70 ℃干燥;生秦艽的最佳炮制工藝為A2B3C3，即噴水量為秦艽重量的0.5倍，悶潤0.5 h，切制9～10 mm，70 ℃干燥;生羌活的最佳炮制工藝為A3B3C1，即噴水量為羌活重量的0.8倍，悶潤2.5 h，切制7～8 mm，50 ℃干燥;生川芎的最佳炮制工藝為A2B3C1，即浸泡時間2 h，潤軟12 h后，切制9～10 mm，50 ℃干燥;生地龍的最佳炮制工藝為A1B2C3，即加地龍重量2倍水，淘洗時間2 min，切制3～4 mm，80 ℃干燥;生桃仁的最佳炮制工藝為A3B1C3，即沸水燙時間5 min，冷水浸泡冷卻1 min，80 ℃干燥。
3.2? 紅花、香附及沒藥藥材的最佳炮制方法確定
身痛逐瘀湯中紅花、香附及沒藥的炮最佳炮制按《中華人民共和國藥典》項下，為取紅花原藥材，除去雜質、花萼及花柄，篩去灰屑，制得紅花炮制品;香附的炮制為除去毛須及雜質，碾碎，得香附炮制品;沒藥的炮制為揀凈雜質，大顆粒的沒藥碾碎為小顆粒，即得沒藥的炮制品[5]。
3.3? 五靈脂藥材的精準炮制方法確定
根據多地炮制法規表明，清炒五靈脂根據炒制的時間、火力及程度要求不同分為炒黃、炒焦、炒炭。身痛逐瘀湯中五靈脂具體的炮制程度還需要考究，尤其是對其有效成分的理化性質產生影響的過程，即熱力學與動力學兩大方面。課題組前期[6-7]建立超分子主客體成分超分子“印跡模板”的定量火候數模型。根據化學反應動力學原理，對于單個成分的穩定性可采用Arrhenius公式與動力學方程表示，并根據火候的傳統定義，火候的本質可定義為在單位溫度下、單位時間內，物質質量的變量程度，是中藥炮制火候的定量表征基礎方法，據此可實現精確炮制的目標。
因此，本實驗基于恒溫條件下測定五靈脂中原兒茶酸的含量，經預實驗后確定文火（90、110、130、150、170 ℃）、中火（180、200、210、220、230 ℃）、武火（240、250、270、280、300 ℃）溫度和加熱時間（20、25、35、45、60 s），制得炮制品。經“2.2”項下進行原兒茶酸含量的測定，得五靈脂炮制火候文火、中火及武火。中火炮制的五靈脂中的原兒茶酸含量高且較為穩定，所以將五靈脂中火的炮制火候含量帶入公式，可得式（1）、（2），可進行藥材五靈脂的精準炮制。
4 飲片質量檢查
對上述在最佳炮制工藝下制備的12味藥炮制品（編號S1～S15）進行性狀鑒定，水分檢查按照“2.2”項下條件和2020年版《中華人民共和國藥典》四部下（通則0832）水分測定第二法—烘干法（甘草、地龍等藥）以及第四法—甲苯法（當歸、川芎、羌活、香附、沒藥、紅花、桃仁等藥），測定身痛逐瘀湯12味15批飲片（S1～S15）的水分和指標成分含量，結果見表3、圖1。由結果可見，川芎的水分含量范圍為10.44%～10.64%，秦艽的水分含量范圍為6.68%～7.21%，桃仁的水分含量范圍為4.59%～5.42%，沒藥的水分含量范圍為7.33%～7.45%，當歸的水分含量范圍為6.93%～7.51%，香附的水分含量范圍為10.01%～10.09%，牛膝的水分含量范圍為9.65%～9.90%，地龍的水分含量范圍為6.47%～6.64%，甘草的水分含量范圍為7.02%～7.26%，紅花的水分含量范圍為8.75%～9.00%，五靈脂的水分含量范圍為5.38%～5.80%，羌活的水分含量范圍為5.62%～5.94%，12味飲片含量和飲片性狀鑒定均符合2020版《中華人民共和國藥典》的標準，表示15批飲片質量初步符合標準。
5 總結與討論
經過單因素和正交實驗綜合得，生當歸的最佳炮制工藝為A1B1C3，初步凈制后，悶潤時間2 h，切制1～2 mm，60 ℃干燥;生甘草的最佳炮制工藝為A3B1C2，即初步凈制后，蒸制時間30 min，切制1～2 mm，80 ℃干燥;生牛膝的最佳炮制工藝為A2B1C2，初步凈制，悶潤時間1.0 h，切制7～8 mm，70 ℃干燥;生秦艽的最佳炮制工藝為A2B3C3，初步凈制后噴秦艽重量0.5倍的水三次，悶潤0.5 h，切制9～10 mm，70 ℃干燥;生羌活的最佳炮制工藝為A3B3C1，初步凈制，噴羌活重量0.8倍的水三次，悶潤2.5 h，切制7～8 mm，50 ℃干燥;生川芎的最佳炮制工藝為A2B3C1，初步凈制，浸泡時間2 h，潤軟12 h后，切制9～10 mm，50 ℃干燥;生地龍的最佳炮制工藝為A1B2C3，即加地龍重量2倍水，淘洗時間2 min，切制3～4 mm，80 ℃干燥;生桃仁的最佳炮制工藝為A3B1C3，即沸水燙時間5 min，冷水浸泡冷卻1 min，80 ℃干燥;紅花藥材的炮制為取紅花原藥材，除去雜質，花萼及花柄，篩去灰屑，制得紅花炮制品;香附藥材的炮制為除去毛須及雜質，碾碎，得香附炮制品;沒藥藥材的炮制為揀凈雜質，大顆粒的沒藥碾碎為小顆粒，即得沒藥的炮制品。五靈脂藥材為清炒，具體炮制火候模型為
“物質基準”制備用飲片需按古法炮制才能使用，然古法炮制方法粗放，大多原理不明[8-9]。通過中藥炮制，可以起到減毒增效、藥性改變、矯味矯嗅、便于制劑成型的作用。對于中藥材物理性狀的改變，如溶解性、粉碎性、藥材制劑性的炮制原理易于探討，主要是經過高溫加熱，經炒、煎、煮高溫處理后中藥材的組織結構遭到破壞，如結合水的逸出、大分子鏈的破裂、大分子的水解，從而改變中藥材超分子主體的性質，便于其中成分的溶出;對于減毒增效、藥性改變的炮制原理，如川烏、草烏、附子等毒性成分影響明確可以得到解釋，但對于毒性成分不明確的中藥就不易解釋;對于炮制后四氣、歸經、升降沉浮的變化，特別是同一藥材不同炮制程度的藥效變化，如生姜、干姜、炮姜與姜炭質量變化，如果不從精確數學模型控制角度來研究炮制，就難以從本質闡明質量屬性變化規律，更談不上飲片質量穩定和溯源[10-17]。所以，本實驗對身痛逐瘀湯中需要炒制的五靈脂進行精確數學模型研究，其余11味藥均按照古法與2020版《中華人民共和國藥典》相結合，確定了最佳炮制工藝，為身痛逐瘀湯下一步“物質基準”的制備提供實驗基礎，從而為闡明身痛逐瘀湯藥材—飲片—“物質基準”的量值傳遞規律，實現“物質基準”質量穩定，以期為古代經典名方復方制劑研究奠定基礎。
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