活血化瘀類中藥治療子宮內膜異位癥作用 機制的研究進展

孟繁詞 張天嬋 于洋 韓瑩 叢慧芳

〔摘要〕 子宮內膜異位癥是一種激素依賴性疾病，已成為婦科及生殖醫學科的難題，長期困擾女性，嚴重影響了育齡期婦女的生活質量。中醫學認為血瘀是本病的基本病機，在治療上當著重選擇活血化瘀類中藥。綜合2016年至2021年國內外相關文獻資料，從下調炎癥因子的相對表達、誘導異位內膜細胞凋亡、抑制血管生成、調節腸道菌群、免疫調節等方面闡明活血化瘀類中藥治療子宮內膜異位癥的作用途徑及靶點，使其作用機制得到更全面的揭示。

〔關鍵詞〕 子宮內膜異位癥;血瘀;中藥;活血化瘀;作用機制

〔中圖分類號〕R271.19? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.030

Research Progress on Mechanism of Endometriosis Treated by Traditional Chinese

Medicine of Promoting Blood Circulation and Removing Blood Stasis

MENG Fanci1， ZHANG Tianchan2， YU Yang2， HAN Ying1， CONG Huifang2*

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150001， China）

〔Abstract〕 Endometriosis is a hormone dependent disease， which has become a difficult problem in gynecology and reproductive medicine. It has long plagued women and seriously affected the quality of life of women of childbearing age. Traditional Chinese medicine believes that blood stasis is the basic pathogenesis of the disease， and should focus on promoting blood circulation and removing blood stasis. Therefore， based on the relevant literature at home and abroad from 2016 to 2021， the author elucidates the pathway and target of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis in the treatment of endometriosis： down regulating the relative expression of inflammatory factors， inducing apoptosis of ectopic endometrial cells， inhibiting angiogenesis， regulating intestinal flora， immune regulation and so on， so as to reveal its mechanism more comprehensively.

〔Keywords〕 endometriosis; blood stasis; traditional Chinese medicine; promoting blood circulation and removing blood stasis; mechanism of action

子宮內膜異位癥（endometriosis， EMs）是一種慢性炎癥性疾病，本質為良性疾病，但具有惡性腫瘤的復發性高、侵襲性強的臨床特征，其主要特征為具有生長功能的子宮內膜腺體和間質種植于子宮體腔以外的部位，以進行性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛以及不孕等為主要表現[1]。據統計，本病在育齡期女性中的發病率高達10%，且呈逐年上升的趨勢[2]。西醫主要采用激素類藥物及手術治療[3]，口服激素類藥物雖然可暫時緩解癥狀，但不良反應較多且患者耐受性差，手術治療也面臨需要多次重復手術的風險[4]。與西醫相比，中醫以整體觀念為指導，能夠有效改善臨床癥狀、提高受孕率、控制局部病灶，具有見效快、復發率低、遠期療效穩定的優勢[5]，因此，尋找有效的治療方法成為婦科和生殖領域的焦點。

中醫古籍中無法查到EMs對應的病名，然而根據EMs的癥狀，可將其歸屬于“痛經”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫學認為EMs是由于異位內膜周期性出血導致，屬于中醫學“離經之血”的范疇，《血證論》中記載：“離經之血……亦是瘀血”。可見，EMs的主要病機是“瘀血”。瘀血阻滯沖任、胞宮，經行不暢，不通則痛則發為痛經;瘀血阻滯，血不歸經，則月經過多;瘀阻沖任、胞宮，胞脈受阻，則不能成孕。在研究中也證實了活血化瘀類中藥能夠有效治療EMs[6]，本文旨在從EMs發病因素方面，如炎癥免疫因素、血管生成和侵襲因素、腸道菌群失調因素等方面，梳理活血化瘀類中藥復方、單味藥及其化學成分治療EMs的潛在作用機制，為防治EMs的臨床用藥和后期研究提供參考。

1 活血化瘀中藥作用機制

1.1? 下調炎癥因子的相對表達

目前，EMs的發病機制主要有經血逆流學說和子宮內膜種植學說，反復的出血引起局部炎癥反應，而微環境的改變是異位種植和子宮內膜組織生長的關鍵，進而促進了EMs的形成[7]。研究[8]發現，EMs患者與正常女性之間，炎癥因子的表達存在差異，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），白細胞介素-1（interlenkin-1， IL-1）、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22等，炎癥因子在異位內膜種植和生長的各個環節均有著至關重要的作用，炎癥因子的水平高低與疾病的嚴重程度呈正相關。一些中藥的主要成分能夠抑制炎癥因子的表達，如莪術醇、丹參提取物、人參皂苷Rf均對炎癥因子表現出明顯的抑制作用，從而改善EMs[9-11]。Zhuang M F等[12]發現，具有活血化瘀功效的紅藤方能夠下調大鼠腹膜液中IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α的水平，抑制大鼠腹腔內的炎癥反應，發揮治療作用。Zhong Y C等[13]運用丹莪婦康煎膏治療EMs患者，治療后患者TNF-α和IL-6水平明顯下降。研究[14]發現，有活血、化瘀、行氣作用的丹莪內異方能夠將EMs大鼠血清中高水平的IL-6及TNF-α降低，減少炎癥因子的釋放，改善炎癥反應。

1.2? 誘導異位內膜細胞凋亡

凋亡是一種活躍的排他性分子過程，正常情況下，子宮內膜周期性增生及脫落，通過功能層子宮內膜細胞的凋亡達到自身穩態。對于EMs患者來說，在位內膜以及異位內膜的內膜細胞增殖與凋亡的能力失去平衡，最終導致了疾病的發生，與EMs相關的凋亡基因主要有B細胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）、Bcl-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X protein， Bax）、腫瘤抑制基因P53、存活蛋白（survivin），以及脂肪酸合成酶和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶蛋白等[15]。在之前的研究[16]中已經證實了具有活血作用的中藥紫草提取物能夠誘導腫瘤細胞凋亡。進一步的研究[17]中發現，紫草提取物在子宮內膜異位病灶中也表現出作用，其能夠調節子宮內膜異位病灶中細胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達，且高濃度的作用更好。此外，桃仁祛瘀湯治療后的EMs大鼠，survivin的表達明顯受到抑制，P53的表達明顯上調，能夠誘導子宮內膜異位細胞凋亡、抑制子宮內膜異位細胞的增殖[18]。羅氏內異方是由羅元愷教授創制，方由益母草、土鱉蟲、桃仁、五靈脂、蒲黃等組成，旨在活血行氣，該方能導致異位內膜組織明顯變薄、固有層間質出現萎縮，除此之外，還能下調Bcl-2蛋白的表達、升高Bax蛋白的表達[19]。Li S等[20]實驗結果證實，蔡氏內異方能顯著抑制EMs大鼠泛素特異性蛋白酶10（ubiquitin-specific protease 10， USP10）和Bcl-2的表達，USP10能夠通過泛素依賴的蛋白分解代謝等途徑調控細胞的增殖與凋亡，從而發揮治療作用。

近幾年，有研究[21]發現微小RNA（miRNA）與EMs的發生發展有一定相關性，miRNA是一組具有22～24個核苷酸的非編碼單鏈RNA，在細胞分化、增殖、凋亡等過程中起至關重要的作用。有研究[22]報道，多種miRNA能夠靶向Bcl-2的表達從而誘導基質細胞凋亡，例如miR-141-3p、miR-9等。劉輝艷[23]運用活血消異方治療EMs患者后，miRNA出現差異性表達，上調的基因有miR-9-5p、miR-155-5p、miR-202-3p，下調的基因有miR-216a-5p，miR-518a-5p，其中miR-155-5p與細胞凋亡相關，患者治療后異位病灶中上皮細胞明顯變薄，腺體及間質細胞明顯減少，這表明活血消異方可能通過調控miRNA的表達，抑制EMs病灶的生長，這可能成為治療EMs的一個新靶點。

1.3? 抑制血管生成

異位子宮內膜的生長依賴于有效的血液供應和血管生成，新生血管的生成對于異位病變的植入和增殖是必需的，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是促進新生血管形成的關鍵因子，高水平的VEGF能夠刺激在位內膜的轉移、增生，從而加重EMs[24]，促血管生成素-2（angiopoietin-2， Ang-2）由血管內皮分泌，也能夠促進新生血管的生成。研究[25-26]發現，EMs患者的異位內膜標本中VEGF、Ang-2表達明顯高于正常在位內膜，化瘀消癥湯干預后，患者的VEGF及Ang-2的表達水平顯著降低，發揮了抑制血管生成的作用，同時降低子宮內膜異位病灶的體積。夏瑩等[27]運用活血通絡解毒湯治療EMs，患者的VEGF表達明顯下調，臨床癥狀及卵巢功能均得到了改善。HIF-1α是在缺氧的條件下對血管生成有關鍵性作用的調控因子，在缺氧情況下新生血管的大量形成促進EMs的發生，在動物實驗中發現具有活血化瘀功效的黃蛭內異膠囊，能夠通過下調HIF-1α的表達并降低腹膜液和異位病變中VEGF的水平來抑制EMs的發展[28]。研究[29-30]表明，消瘤方及宮瘤消膠囊能夠明顯降低EMs患者血清中VEGF、環氧化酶-2（cyclooxygenase 2， COX-2）、基質金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinases 9， MMP-9）的表達，MMP在細胞外基質的降解中發揮關鍵作用，而新生血管形成的基本條件就是細胞外基質的降解，MMP與細胞浸潤或轉移有顯著的相關性，從而抑制新生血管的形成。除此之外，活血化瘀類中藥還能夠通過影響miRNA-126的表達抑制血管生成，miRNA-126是miRNA中在血管內皮細胞表達最為豐富的，通過影響多種轉錄因子來控制血管生成[31]。有研究[32]發現，具有活血祛瘀佐以理氣功效的桃紅內異散作用于EMs大鼠后，異位病灶的內膜組織中miRNA-126表達顯著升高，VEGF的表達得到抑制，從而減少異位內膜組織中新生血管的生成。

1.4? 調節腸道菌群

腸道菌群是人體微生態環境中的一部分，與人體健康密切相關，人類腸道的微生物數量約有1 014個，約是人體細胞數量的10倍，近幾年有研究[33-34]表明，腸道菌群在許多癌癥的發生和發展進程中發揮了重要的作用，而異位病灶的生物學行為與惡性腫瘤相類似，此外，腸道菌群還參與了炎癥反應、雌激素代謝、調節自身免疫等機體活動。因此，有學者提出了腸道菌群與EMs的病理過程有關的觀點，在一項研究[35]中，EMs患者的腸道菌群中α和β多樣性均低于正常人，桿菌、類桿菌、梭狀芽胞桿菌和γ-變形菌等12種細菌的豐度也存在顯著差異，這表明EMs患者的腸道微生物群可能發生了改變，活血化瘀類中藥可能通過調節腸道菌群結構發揮對EMs的治療作用。在以往的研究[36]中，少腹逐瘀湯被證實可以明顯縮小EMs大鼠子宮內膜異位病變的大小，有學者在進一步的研究[37]中發現，少腹逐瘀湯還能夠降低子宮內膜異位癥大鼠的厚壁菌門/擬桿菌門比率，從而使腸道微生物群落正常化，恢復受損的腸屏障功能，降低厚壁菌門/擬桿菌門比率可能有利于減少子宮內膜異位癥引起的炎癥，從而發揮治療作用。趙倩倩等[38]觀察化瘀解毒方對EMs小鼠腸道菌群的作用中發現，化瘀解毒方能夠改善EMs小鼠的腸道代謝物結構，在門水平上，Lactobacillus等9種菌屬的豐度均向正常水平恢復，此外還能降低脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）水平，LPS是革蘭氏陰性菌外膜的組成部分，當LPS被大量釋放入體內時，LPS與其他細胞相互作用將引起一系列機體反應，如持續的炎癥，這表明化瘀解毒方可能通過改善機體的炎癥反應合腸道菌群結構而發揮作用。但目前活血化瘀類中藥影響EMs腸道菌群的研究大部分局限于動物研究，仍需要更多臨床研究予以佐證。

1.5? 調節免疫

免疫系統的穩態失衡是形成EMs的重要機制，EMs患者處于免疫功能低下狀態，幾乎所有免疫細胞都表現出異常的免疫功能，盆腔和腹腔不能把逆流的具有活性的內膜組織清除，形成了異位病灶[39]。T淋巴細胞和B淋巴細胞在異位內膜細胞的存活及增殖過程均有至關重要的作用。T淋巴細胞分為CD4+淋巴細胞及CD8+淋巴細胞，CD4+淋巴細胞又包括輔助性Th1、Th2 細胞，EMs患者較正常女性腹腔液中CD4+/CD8+比值高，但Th1細胞相對減少，當2種細胞因子之間的動態平衡被打破時，將導致異常的免疫應答，免疫穩態的失衡進而發病[40]。近年來，活血化瘀類中藥通過調節EMs患者的免疫功能來治療疾病方面展現出優勢。溫經湯是出自《婦人大全良方》，是用于治療痛經病的經典方劑，祝敏捷等[41]發現該方能夠降低EMs患者CD4+/CD8+比值，顯著升高NK細胞的活性。運用活血化瘀、軟堅散結法治療后，EMs患者的CD4+、CD4+/CD8+比值也出現了顯著下降，CD8+及NK細胞活性升高，改善了患者的免疫功能[42]。桂枝茯苓丸、地黃雞血寄生湯對EMs患者的免疫功能有顯著的調節作用，通過下調免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG的水平，有效改善機體自動免疫應答反應，緩解EMs患者的臨床癥狀[43-44]。實驗研究[45]發現，EMs模型大鼠的Thl/Th2低于正常大鼠，益胃湯干預后間接調節Thl/Th2平衡，維持了大鼠體內正常的免疫功能。

1.6? 其他

1998年召開的魁北克國際子宮內膜異位癥大會將本病界定為遺傳性疾病、激素依賴性疾病等，局部的高水平雌激素刺激異位內膜不斷生長，西醫學運用反向激素的治療方法顯現出了治療作用[46]，而臨床研究中活血化瘀類中藥在EMs患者中也表現出了激素調節的作用。何玨等[47]發現清熱化瘀方降低了EMs患者的雌二醇（estradiol 2， E2）、黃體生成激素及卵泡生成激素水平，全血低切黏度、全血高切黏度、紅細胞壓積和血液黏度也有明顯降低，這表明清熱化瘀方可能通過調節血液黏度及體內激素水平發揮治療作用。運用補腎活血化瘀法治療EMs患者后，明顯改善了患者血液“黏、濃、積、聚”的狀態，這可能與方中有活血化瘀功效的紅花、五靈脂、蒲黃、三棱等有關，此外，血漿前列素F2α、E2水平明顯下降，平衡了機體激素水平[48]。有“活血圣藥”之稱的龍血竭作用于EMs大鼠后，血清激素水平無明顯改變，但血液中切黏度及低切黏度降低顯著，異位病灶的體積明顯縮小，血液流變學的改變也證明了EMs血瘀證的實質，瘀血得通則沖任暢[49]。琥珀散加減能夠降低EMs患者血栓素B2、6-酮前列腺素F1α和E2水平，緩解患者的疼痛癥狀[50]。王彩菲[51]在臨床觀察中發現EMs患者口服養血化瘀方治療后，E2、促腎上腺皮質激素明顯升高，泌乳素、孕酮水平下降，可調節EMs患者紊亂的內分泌功能，且不良反應發生率低。

2 結語與展望

綜上所述，近年來有關活血化瘀類中藥治療EMs的機制研究頗多，本文從下調炎癥因子的相對表達、抑制血管生成等幾個方面闡述了活血化瘀類中藥治療EMs的作用機制，極大地凸顯了中醫藥防治EMs方面的優勢，使患者避免了手術的創傷和痛苦，從而提高女性的生活質量，且安全性高，因此，運用“活血化瘀”法治療EMs具有極大的潛力。

中醫藥治療以整體觀念、辨證論治為前提，根據EMs患者的病癥特點，給予個性化治療，從不同角度干預EMs的發展，然而，目前治療本病的活血化瘀類中藥及其復方的大部分研究尚停留在分子實驗和小樣本臨床研究階段，仍需擴大樣本量并深入剖析藥理學方面研究，實現大規模的臨床研究數據以揭示活血化瘀類中藥調控EMs患者病灶的作用機制。相信隨著未來更加深入的探索研究，中醫藥治療EMs將會展現出更為廣闊的前景。

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