聯合抗血小板方案輔助激素對IVIG無反應型KD患兒近遠期療效及安全性的影響

任 敏，洪 山

(廈門市第五醫院兒科，福建 廈門 361101)

川崎病(KD)是兒科常見急性發熱出疹性疾病之一，多見于6歲及以下嬰幼兒，患兒以全身中小血管非特異性炎性反應為主要臨床特征，尤以冠狀動脈病變最為危重，嚴重者出現冠狀動脈瘤甚至死亡[1]。國內外診療指南推薦KD患兒標準治療方案為丙種球蛋白(IVIG)靜脈輸注+阿司匹林口服，但臨床報道顯示，超過15% KD患兒治療后病情控制效果欠佳，藥物反應性較差，且出現冠狀動脈損傷概率也更高。目前針對IVIG無反應型KD患兒臨床多通過加用糖皮質激素沖擊治療以提高療效，同時強化抗血栓藥物應用重要性亦獲得醫學界的認可[2]。而國外學者多項報道證實，氯吡格雷輔助應用有助于預防遠期動脈血栓形成和降低冠狀動脈病變嚴重程度，但對于IVIG無反應型KD患兒能夠使其獲得更佳的臨床受益仍缺乏相關前瞻性臨床研究證實[3]。本文旨在探討聯合抗血小板方案輔助激素對IVIG無反應型KD患兒近遠期療效及安全性的影響，為臨床治療方案的選擇提供更多循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2011年3月至2017年10月收治的IVIG無反應型KD患兒共60例，根據治療方案不同分為對照組(34例)和聯合組(26例)。兩組性別、年齡、體重及發熱病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合《兒科學》中KD診斷標準[4]；(2)IVIG治療后36 h體溫≥38 ℃；(3)急性期行初次治療；(4)年齡≤6歲。排除標準：(1)嚴重繼發感染；(2)病程>2個月；(3)非典型KD；(4)其他導致體溫調節異常疾病；(5)凝血功能障礙；(6)重要臟器功能障礙；(7)臨床資料不全。本研究方案經倫理委員會批準，且患兒家長知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 全部患兒均給予IVIG+潑尼松龍方案，包括：(1)IVIG 2 g/(kg·d)靜脈滴注1 d，再改為1 g/(kg·d)靜脈滴注2 d；(2)潑尼松龍1～2 mg/(kg·d)分次口服，并根據退熱情況逐步減量至停藥。對照組患兒在上述基礎上加用阿司匹林口服，用藥劑量30 mg/(kg·d)；聯合組患兒則在對照組基礎上與氯吡格雷口服聯用治療，用藥劑量1 mg/(kg·d)口服。兩組患兒抗血小板治療時間均為12周。

1.2.2觀察指標 (1)記錄患兒退熱、腫大淋巴結縮小、黏膜彌漫出血減輕及肢體紅斑減輕時間，計算平均值；(2)采用貝克曼UniCel DxH 600型全自動血細胞分析儀進行白細胞(WBC)計數和血小板(Plt)計數檢測；(3)采用蘇州艾萊薩生物科技有限公司生產免疫比濁檢測試劑盒進行纖維蛋白原(FIB)水平檢測；(4)療程開始后隨訪12個月，記錄患者冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發生例數，計算百分比，其中冠狀動脈擴張判定標準為3歲及以下患兒冠狀動脈內徑≥2.5 mm，>3～9歲患兒冠狀動脈內徑≥3.0 mm；冠狀動脈瘤判定標準為冠狀動脈擴張形狀異常，且冠狀動脈內徑超過4 mm[5]；(5)記錄患兒治療后頭暈頭痛、胃腸道反應、瘀點瘀斑及皮疹發生例數，計算百分比。

2 結 果

2.1兩組患兒癥狀緩解時間比較 聯合組患兒癥狀緩解時間顯著短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒癥狀緩解時間比較

2.2兩組患兒治療前后WBC、Plt計數及FIB水平比較 聯合組患兒治療后WBC、Plt計數及FIB水平均顯著優于對照組治療后及同組治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后WBC、Plt計數及FIB水平比較

2.3兩組患兒隨訪冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發生情況比較 聯合組患兒冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒隨訪冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發生情況比較[n(%)]

2.4兩組患兒毒副作用發生情況比較 兩組患兒毒副作用發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒藥物毒副作用發生情況比較

3 討 論

KD發病機制較為復雜，至今尚未徹底闡明，其中免疫調節異常繼發炎性細胞因子及趨化因子合成分泌亢進在加重病情方面的重要性已獲得廣泛認可[6]。相關基礎及臨床研究顯示，KD患兒體內血小板源性炎癥介質刺激血管通透性增加和血小板異常聚集狀態上升是導致冠狀動脈血栓形成的重要始動因素；同時血小板于受損血管內皮處黏附聚集亦可加重血栓病情[7]。近年來國內外診療指南已將抗血小板干預作為KD患兒急性期及恢復期治療方案的重要組成部分；而IVIG無反應型KD遠期發生冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤風險更高，故此類患兒對于抗血小板干預需求更加迫切[8]。

相關臨床報道顯示，KD患兒行抗血小板藥物干預可有效降低遠期冠狀動脈血栓、擴張及動脈瘤發生風險，其中阿司匹林是臨床最為常用的抗血小板藥物之一，其主要通過提高乙酰化環氧合酶-1活性，抑制前列環素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)合成分泌而達到抗血小板效應，降低遠期血栓形成風險[9]。但大量臨床報道證實，單純阿司匹林抗血小板干預輔助用于IVIG無反應型KD患兒治療在降低遠期冠狀動脈病變發生風險和嚴重程度方面效果欠佳，隨訪1年總發生率可達30%～55%，難以滿足臨床需要[10]。

氯吡格雷屬于高效口服抗血小板藥物，其主要作用機制為經肝細胞內細胞色素 P450 酶系代謝后不可逆性抑制ADP受體，與血小板表面受體結合，增強糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復合物活性，進而發揮高效抗血小板聚集的作用[11]。已有研究顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林可有效延緩血管疾病病情進展，保護冠狀動脈及提高遠期生存率[12]。本研究結果顯示，聯合組患兒癥狀緩解時間均顯著短于對照組(P<0.05)；聯合組患兒治療后WBC、Plt計數及FIB水平均顯著優于對照組治療后及同組治療前(P<0.05)；聯合組患兒冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤發生率均顯著低于對照組(P<0.05)，提示聯合抗血小板方案輔助用于IVIG無反應型KD患兒治療在促進病情康復、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度及預防遠期冠狀動脈病變發生方面具有優勢。此外，兩組患兒毒副作用發生率比較差異無顯著性(P>0.05)，則證實兩種抗血小板藥物聯合應用并未加重IVIG無反應型KD患兒藥物不良反應風險，安全性符合臨床需要。

綜上所述，聯合抗血小板方案輔助激素治療IVIG無反應型KD患兒可有效控制病情進展，降低血液黏稠度，預防冠狀動脈損傷發生，且安全性值得認可。