奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療原發(fā)性肝癌的療效

丁 強(qiáng)，管京樂(lè)，王勝軍，彭 偉

(安徽省第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230041)

原發(fā)性肝癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，且發(fā)病率和死亡率逐年上升，因早期發(fā)病隱匿，部分患者確診時(shí)錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，故多予介入治療[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)可縮小腫瘤大小，以盡量爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱是介入治療的常規(guī)藥物，其中奧沙利鉑為鉑類(lèi)藥物，可阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成，引發(fā)細(xì)胞毒性，吉西他濱其代謝產(chǎn)物可在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA以產(chǎn)生抗癌作用，但該方案治療效果較為緩慢[3]。表柔比星為細(xì)胞周期非特異性藥物，為阿霉素的同分異構(gòu)體，與奧沙利鉑聯(lián)合值得研究?；诖?，本研究將探討奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療原發(fā)性肝癌的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意后，將本院2017年7月至2019年7月51例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組(n=25)和觀察組(n=26)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合關(guān)于原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)病理檢查確診[4]；(2)具有介入治療適應(yīng)證；(3)預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)肝外轉(zhuǎn)移者；(3)嚴(yán)重感染無(wú)法控制者。其中對(duì)照組男11例，女14例；年齡45～65歲，平均(57.85±5.24)歲；病程3～6年，平均(3.89±0.36)年；腫瘤直徑4～10 cm，平均(6.96±1.85)cm；肝功能分級(jí)：B級(jí)10例，A級(jí)15例；臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例；體重指數(shù)(BMI)21～24 kg/m2，平均(22.63±0.65)kg/m2。觀察組男11例，女15例；年齡51～70歲，平均(60.12±5.41)歲；病程2～8年，平均(6.37±1.03)年；腫瘤直徑4～11 cm，平均(6.88±1.89)cm；肝功能分級(jí)：B級(jí)9例，A級(jí)17例；臨床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例；BMI 21～24 kg/m2，平均(22.59±0.66)kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組完善相關(guān)檢查后接受TACE，手術(shù)由同一組醫(yī)生實(shí)施，在患者右側(cè)股動(dòng)脈穿刺后置入動(dòng)脈血鞘，但全身肝素化后，經(jīng)鞘內(nèi)注入5 mg地塞米松(吉林敖東藥業(yè)，規(guī)格：1 mL∶5 mg)、8 mg昂丹司瓊(齊魯制藥，規(guī)格：4 mL∶8 mg)，注射完畢后將導(dǎo)管(型號(hào)：5F-RH)置入肝左動(dòng)脈或肝右動(dòng)脈。隨后造影確定腫瘤具體情況，常規(guī)灌注10 mL鹽酸阿扎司瓊氯化鈉(正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：100 mL∶10 mg)后灌注化療藥物。對(duì)照組予以?shī)W沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療：85 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥，規(guī)格：50 mg/瓶)溶于5%葡萄糖溶液，隨后灌注800 mg/m2吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：0.2 g/瓶)。 觀察組予以?shī)W沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療：灌注奧沙利鉑后，注入85 mg/m2表柔比星(依比威藥品，規(guī)格：25 mL∶50 mg)與碘油混合液，持續(xù)灌注30 min以上，灌注完成后再次造影，在明確腫瘤染色消失后，超選下一病灶，并根據(jù)患者肝、腎功能情況和腫瘤大小確定栓塞劑劑量及化療藥物劑量。治療期間密切檢測(cè)患者肝功能、腎功能等水平，同時(shí)根據(jù)腫瘤大小及時(shí)調(diào)整化學(xué)藥物用藥劑量。每個(gè)療程灌注1次，30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程后評(píng)價(jià)。

1.2.2觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組療效、腫瘤標(biāo)志物水平及肝功能。(1)療效[5]：治療后，病灶完全消失持續(xù)4周以上為完全緩解(CR)；腫瘤最大直徑和最大徑的乘積減小超過(guò)50%為部分緩解(PR)；腫瘤兩徑乘積變化程度減少>25%～<50%為穩(wěn)定(SD)；病灶無(wú)改善為進(jìn)展(PD)?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤標(biāo)志物水平：治療前后抽取靜脈血4 mL采用全自動(dòng)生化儀(型號(hào)：7600)以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量甲胎蛋白(AFP)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、高爾基體蛋白73(GP73)水平。(3)肝功能：治療前后抽4 mL靜脈血，經(jīng)全自動(dòng)生化儀(型號(hào)：7600)采用放射免疫法測(cè)量谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對(duì)比 觀察組總有效率(88.46%)較對(duì)照組(64.00%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.238，P=0.040)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[n(%)]

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 觀察組治療后AFP、HIF-1α及GP73水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

2.3兩組肝功能對(duì)比 觀察組治療后ALT、TBIL及AST水平均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能對(duì)比

3 討 論

目前，TACE是原發(fā)性肝癌姑息治療及圍手術(shù)期輔助治療的手段之一，將碘化油作為化療藥物的載體經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血?jiǎng)用}，進(jìn)而借助化療藥物沉積作用致腫瘤細(xì)胞缺血、壞死[6]。奧沙利鉑因具有廣譜抗腫瘤作用成為治療該疾病介入治療的主要藥物，除此之外，為進(jìn)一步提高治療效果常聯(lián)合吉西他濱以細(xì)胞內(nèi)匯聚后競(jìng)爭(zhēng)性參與到DNA雙鍵合成，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成和復(fù)制過(guò)程。但實(shí)踐證明，該方案對(duì)腫瘤標(biāo)志物的下調(diào)作用較為緩慢[7]。為此，現(xiàn)階段探求合理的方案成為重點(diǎn)。

奧沙利鉑為新型鉑類(lèi)藥物，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA鏈及鏈內(nèi)交聯(lián)的建立，發(fā)揮其細(xì)胞毒性以阻斷DNA合成過(guò)程，表柔比星可通過(guò)結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA，抑制其復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程和促進(jìn)自由基生成等方面阻斷腫瘤細(xì)胞大量增殖，同時(shí)可結(jié)合金屬離子、細(xì)胞膜等抑制癌細(xì)胞分化，縮小病灶。兩者聯(lián)合經(jīng)TACE更容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，以充分發(fā)揮藥效，提高治療效果。

AFP是肝癌特異性標(biāo)志物，而GP73相較于AFP的靈敏度和特異度更高，是評(píng)價(jià)病情發(fā)展的理想血清標(biāo)志物；HIF-1α則是腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中較為重要的調(diào)控因子，可誘導(dǎo)多種基因轉(zhuǎn)錄，創(chuàng)造腫瘤耐受的低氧環(huán)境，加重疾病[8-10]。本研究中，觀察組治療后總有效率(88.46%)較對(duì)照組(64.00%)高，AFP、HIF-1α及GP73水平較對(duì)照組低(P<0.05)，說(shuō)明奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療可通過(guò)降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高治療效果。因奧沙利鉑能促使細(xì)胞內(nèi)DNA形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，對(duì)DNA合成通路進(jìn)行阻斷，最終產(chǎn)生抗腫瘤活性作用[11-12]。聯(lián)合表柔比星可嵌入雙螺旋堿基對(duì)之間，先對(duì)DNA聚合酶進(jìn)行抑制，然后對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程進(jìn)行阻礙，使細(xì)胞增殖停留在G2期，同時(shí)可與細(xì)胞膜、金屬離子等結(jié)合，以抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步分化，縮小病灶，進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物水平，在一定程度上可提高治療效果。

ALT、TBIL及AST為肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物，其中ALT主要存在于肝細(xì)胞中，正常情況下只有少量釋放入血，當(dāng)肝功能受損時(shí)，該水平將急劇升高；TBIL則通過(guò)反映肝臟內(nèi)膽紅素水平以判斷肝功能情況；AST存在于組織細(xì)胞中，肝功能損傷后該水平相應(yīng)升高[13-14]。本研究顯示，觀察組治療后ALT、TBIL及AST水平均較對(duì)照組低(P<0.05)，提示奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療有助于改善患者肝功能水平。因奧沙利鉑是以DNA作為靶作用部位鉑原子和DNA鏈形成交聯(lián)，產(chǎn)生阻斷DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的目的。聯(lián)合表柔比星可促進(jìn)自由基生成，減輕對(duì)肝細(xì)胞損傷，同時(shí)強(qiáng)化奧沙利鉑的穩(wěn)定性，抑制奧沙利鉑損傷后DNA的修復(fù)，兩者聯(lián)合在腫瘤體虹吸作用下，快速且容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，以發(fā)揮其抗腫瘤作用，有助于改善肝功能水平。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療可通過(guò)下調(diào)原發(fā)性肝癌患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，改善肝功能水平，在一定程度上可提高治療效果。