血清β淀粉樣蛋白1-42水平與老年2型糖尿病患者認知功能關系研究

張利紅，王引娣，吳冠吉，王 翔，王 芳

(1.西安市中心醫院內分泌科，陜西 西安 710004；2.西安市中心醫院心血管內科，陜西 西安 710004)

隨著社會的發展、生活水平的提高及人們生活方式的變化，2型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，特別是老年人中2型糖尿病的發病率明顯升高。2型糖尿病與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)關系密切，多項研究[1-4]表明，糖尿病中AD的發生風險高于正常，而AD患者中很多合并糖尿病或糖尿病前期狀態，AD患者存在外周高胰島素血癥和胰島素敏感性下降，且該變化與記憶障礙相關，故有學者將AD稱為3型糖尿病。兩者的共同點在于淀粉樣物質沉積，AD患者大腦中會有β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)和tau蛋白沉積，而2型糖尿病患者胰腺組織中有大量人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)[1]。通過冷凍電鏡微電子衍射方法測定來自Aβ和hIAPP的11個殘基片段的原子結構，發現兩者具有64%序列相似性，且其骨架原子間具有高度的結構相似性。而且，這些片段的原纖維通過自交和雜交可誘導形成淀粉狀蛋白。此外，針對一個片段的抑制劑對全長Aβ和hIAPP也具有交叉效力，并可降低兩種蛋白質的細胞毒性[5]。Moreno-Gonzalez等[6]研究表明，與健康對照組相比，腦內注射含有hIAPP聚集物的胰腺勻漿的APP小鼠大腦中Aβ沉積明顯增加，表明hIAPP和Aβ可能通過交叉接種相互作用。以上研究均表明Aβ和hIAPP有非常密切的關系，兩者水平可相互影響。普通2型糖尿病患者中存在hIAPP沉積，但對其Aβ水平方面的研究較少。Aβ最常見的兩個亞型是Aβ1-40和Aβ1-42，研究發現Aβ1-42與突觸損害及記憶力減退的相關性更高[7]，其毒性更高，故將其作為AD的一種特征性標志物。鑒于2型糖尿病與AD的密切關系，對于AD特異性標志物Aβ1-42在2型糖尿病患者血清中水平變化是本研究要探索的內容之一。2型糖尿病常合并高血壓，兩者均為代謝性疾病，此類患者Aβ1-42的特點及其與認知的關系也是本研究的內容。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月至2018年12月西安市中心醫院內分泌科收治的2型糖尿病患者118例為糖尿病組，其中男性74例，女性44例；年齡62～81歲；合并高血壓者64例，未合并高血壓者54例。病例納入標準：符合WHO 1999年2型糖尿病診斷標準；符合WHO 1998年高血壓診斷標準。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、感染等糖尿病急性并發癥；精神發育遲滯、癡呆、腦外傷、抑郁癥、精神分裂癥等；甲狀腺功能減退癥等能影響認知功能的其他軀體性疾病；繼發性高血壓。于體檢中心選取同時期健康體檢者35例為對照組，其中男性16例，女性19例；年齡61～80歲。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室檢查：入院后1 d，于空腹狀態下取研究對象靜脈血5 ml，離心1 h，分離血清并將其置于低溫狀態下進行保存。采用酶聯免疫吸附(ELISA)檢測Aβ1-42及胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平，試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司生產提供，產品貨號分別為E-EL-H0543c和E-EL-H0086c。采用美國Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測研究對象血糖、腎功能、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)等生化指標。使用色譜法(美國伯樂公司D10)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。以上儀器均由具備資質的固定人員操作并定期對儀器進行質檢。

1.2.2 認知功能檢查：蒙特利爾認知評估(MoCA)評分由指定的經過培訓的護士進行，采用統一的調查表和標準化調查語，涉及8個認知領域，共有11個問題，總分為30分，26分及以上為正常，低于26為認知功能障礙。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。兩組間計數資料比較采用卡方檢驗。認知評分與年齡及Aβ1-42水平的關系采用Pearson法分析。以MoCA評分26分為界將認知功能分為兩組，以Logistic回歸法分析認知與Aβ1-42、高血壓之間的關系。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及生化指標比較 見表1。兩組體重指數(BMI)、HbA1c、Aβ1-42、IGF-1、HDL、LDL、Hcy比較有統計學差異(均P<0.05)。

表1 兩組一般資料及生化指標比較

2.2 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者一般資料及生化指標比較 見表2。合并高血壓與未合并高血壓患者年齡、BMI、尿蛋白、Hcy、Aβ1-42比較有統計學差異(均P<0.05)。

表2 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者一般資料及生化指標比較

2.3 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者MoCA評分比較 見表3。合并高血壓患者MoCA總分低于未合并高血壓患者(P<0.05)。

表3 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者MoCA評分比較(分)

2.4 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者其他慢性并發癥發生情況比較 見表4。合并高血壓患者冠心病、腦血管病變、糖尿病腎病發生情況高于未合并高血壓患者(均P<0.05)。

表4 糖尿病組合并高血壓與未合并高血壓患者其他慢性并發癥發生情況比較[例(%)]

2.5 MoCA評分與年齡、Aβ1-42相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，未合并高血壓患者年齡與MoCA評分未表現出相關性(r=-0.284，P=0.212)，Aβ1-42與MoCA評分呈正相關(r=0.470，P=0.032)；合并高血壓患者年齡與MoCA評分存在負相關(r=-0.703，P<0.01)，Aβ1-42與MoCA評分無相關性(r=0.331，P=0.06)。

2.6 Aβ1-42及高血壓與認知功能障礙的關系 將MoCA評分以26分為界值分為兩組，以其作為因變量，以Aβ1-42水平、是否高血壓作為自變量，進行病因分析。校正年齡、受教育程度、飲酒等因素后，二元Logistic回歸分析結果顯示，Aβ1-42水平升高，認知功能障礙風險降低(OR=0.991，95%CI：0.984～0.998，P=0.019)；合并高血壓患者發生認知功能障礙的風險增高，但無統計學差異(OR=4.13，95%CI：0.81～21.29，P=0.089)。

3 討 論

已有很多學者研究過2型糖尿病與認知功能的關系，認為血糖、血壓、血脂均與認知相關[8]。也有學者認為2型糖尿病患者尿蛋白升高導致認知功能下降[9]，這與我們的研究結論也是一致的。認知功能損害到一定程度則為AD。Aβ是AD患者腦內的特征性沉積物，也是老年斑的核心部分。Pluta等[10]研究表明，腦缺血在導致Aβ沉積中起著關鍵作用，Aβ1-42與Aβ1-40相比更容易聚集形成Aβ沉淀的核心，因此腦梗死后血清Aβ1-42濃度降低。周永等[11]研究顯示，顱內外動脈狹窄患者的血清Aβ1-42水平顯著降低。承歐梅等[12]研究顯示，血管性癡呆組血漿Aβ水平明顯低于腦卒中組和正常對照組。大腦缺血性病變后血清Aβ1-42降低的機制考慮為缺血性病變后腦組織缺血、缺氧造成Aβ代謝途徑出現障礙，使其過度沉積于腦實質內致神經元遭受破壞，從而使外周血中Aβ1-42含量降低。本研究結果顯示，糖尿病組患者Aβ1-42水平明顯低于對照組，考慮與糖尿病患者多存在腦缺血有關。

高血壓是糖尿病常見的并發癥之一，發生率為30%～80%。2型糖尿病患者合并高血壓通常是多種心血管代謝危險因素并存的表現，兩者并存提高了糖尿病患者的病死率[13]。本研究所入組的118例2型糖尿病患者中有64例合并高血壓，與上述數據也是符合的。有研究[14-16]表明高血壓可導致大腦灌注不足、缺氧及血腦屏障受損，增加大腦Aβ聚集，從而損傷腦神經元，高血壓與淀粉樣蛋白沉積量呈正相關。高血壓與AD 發生、發展更為密切[17]，高血壓通過影響腦血管病變參與AD 發病，血壓升高可能會損害血管，導致腦淀粉樣血管病并降低Aβ在腦內的清除率，從而加速AD進程[18]。關于Aβ的研究多集中在AD相關方面，高血壓患者中此方面研究較少見。本研究顯示，2型糖尿病合并高血壓患者Aβ1-42水平低于2型糖尿病未合并高血壓患者，且前者冠心病、腦血管病及糖尿病腎病發生率高于后者，而前者認知水平低于后者，說明心腦血管病變與認知功能存在緊密聯系，從而印證了上述理論。相關性分析提示，在合并高血壓患者中MoCA評分與年齡呈負相關，而在未合并高血壓患者中未呈現明顯相關性，說明高血壓患者隨著年齡增長更易合并認知功能障礙；在未合并高血壓患者中MoCA評分與Aβ1-42呈正相關，而在合并高血壓患者中無明顯相關性，說明在未合并高血壓患者認知功能方面，Aβ貢獻較大。糖尿病合并高血壓患者認知功能減退除與Aβ1-42有關外，高血壓可能是此類患者認知功能障礙的重要危險因素，這與王煒煒等[19]研究結論是一致的。我們將MoCA量表評分以26分為界值分為兩組進行病因分析，發現Aβ1-42水平越高，認知功能障礙風險越低。另外，合并高血壓患者發生認知功能障礙的風險增高，但無統計學意義，可能與樣本量較小有關，在后續研究中我們會擴大樣本量進行驗證。

綜上所述，老年2型糖尿病合并高血壓患者Aβ1-42水平與認知功能具有相關性，其水平降低是認知功能障礙的危險因素；隨著年齡增長，出現認知功能障礙的可能性增大；高血壓可能是糖尿病合并認知功能障礙的危險因素。對糖尿病患者進行Aβ1-42監測有助于預測認知功能障礙發生風險，以便盡早采取針對性措施(如記憶性策略訓練[20])預防。