膀胱癌TURBT術后吉西他濱膀胱熱灌注的臨床應用效果分析

張卓，張文圣，萬濱，盧依剛，李勛鋼

（九江市第一人民醫院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌屬于泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，發病率高，而行經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）是治療該病的首選方式，手術效果理想，但疾病復發率、癌細胞轉移率較高[1]。在TURBT術后為患者進行吉西他濱常規膀胱灌注，能降低復發率，改善患者預后，但疾病緩解率仍需提升[2]。體腔熱灌注化療是臨床新興的膀胱灌注方法，可將灌注液混合至化療藥物中，再進行升溫，輸注至腫瘤病灶，最大限度發揮化療效果[3]。有研究指出[4]，通過吉西他濱膀胱熱灌注治療，能進一步控制腫瘤，避免癌細胞復制、轉移，降低復發率和轉移率，患者預后較好?；诖?，本研究旨在分析膀胱癌患者行經尿道膀胱腫瘤電切術術后吉西他濱膀胱熱灌注的臨床應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年1月本院收治的70例膀胱癌患者作為研究對象，均給予TURBT術治療，根據術后灌注方式的不同分為常規組和研究組，每組35例。常規組男18例，女17例；年齡43～76歲，平均（59.62±8.21）歲；腫瘤直徑1～4 cm，平均（2.11±0.24）cm。研究組男19例，女16例；年齡42～76歲，平均（59.21±8.07）歲；腫瘤直徑1～4 cm，平均（2.27±0.30）cm。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準。納入標準：經病理活檢、膀胱鏡等檢查確診為膀胱癌者；患者均簽署知情同意書；病理分級為Ⅰ～Ⅲ級，且臨床分期屬于Ta～T1期者；首次發病，預計生存期為3～5年者；可堅持隨訪者。排除標準：對本研究所使用藥物過敏者；合并肝、腎功能不全者；伴隨免疫系統疾病、血液疾病者；合并其他腫瘤者。

1.2 方法 兩組患者均進行TURBT術治療，取截石位，根據患者的情況選擇合適的麻醉方式，麻醉起效后，切除膀胱腫瘤組織，直至深肌層，最后切除腫瘤組織外周范圍（2 cm內）的膀胱黏膜，并用0.9%氯化鈉溶液清洗。

常規組術后給予吉西他濱常規膀胱灌注治療。手術結束24 h內，用1 000 mg注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030105，規格：200 mg）+50 mL0.9%氯化鈉溶液灌注膀胱1次，將導尿管通過尿道插入膀胱中，再將吉西他濱混合液注入膀胱中，每隔1周灌注1次，共灌注6次；之后每隔2周灌注1次，共灌注6次；最后每隔1個月灌注1次，共灌注6次，每次灌注完需定時指導患者翻身，使西他濱完全覆蓋于膀胱黏膜上皮，1 h后再排出。

研究組術后給予45℃吉西他濱膀胱熱灌注治療?；颊咝g后第3天，進行吉西他濱膀胱內體腔熱灌注化療1次，將三腔導管（F18）經尿道插入膀胱，在球囊內先注入10 mL 0.9%氯化鈉溶液，然后固定尿管，清空膀胱，連接恒溫熱灌注治療儀（西安明克斯，型號：HGGZ-102）的測溫多孔進水管道和三腔導尿管的出水口；預熱4 000 mg的吉西他濱和500 mL 0.9%氯化鈉溶液，設定儀器溫度為45℃，當溫度達到43℃時，將出水口關閉，另外兩腔分別連接儀器的灌注管和引流管；最后將管道間的側支循環通路關閉，使藥液流入膀胱，詢問患者有無尿意，一旦有尿意，則立刻開放出水管，建立1個循環灌注，灌注時間為1 h，灌注時間與常規組相同。

1.3 觀察指標 ①比較兩組治療前后血清前梯度蛋白2（AGR2）、血清可溶性細胞間粘附分子-1（sICAM-1）水平。②比較兩組2年內疾病復發時間、疾病復發率、非原位復發率、不良反應發生率。隨訪2年，每隔4個月檢查1次復發情況，取患者的膀胱黏膜上皮組織進行病理檢查，若顯示有新病灶出現，則視為腫瘤復發；同時，為患者進行B超、X線復查，查看癌細胞轉移情況。不良反應發生率，包括血尿、惡性嘔吐、膀胱刺激征、脫發、血小板下降。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復發時間比較 治療前，兩組血清AGR2、sICAM-1水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組血清AGR2、sICAM-1水平均低于治療前（P＜0.05），且研究組低于常規組（P＜0.05）。研究組疾病復發時間長于常規組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復發時間比較（±s）

表1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復發時間比較（±s）

注：AGR2，血清前梯度蛋白2；sICAM-1，血清可溶性細胞間粘附分子-1。與本組治療前比較，a P＜0.05

組別常規組（n=35）研究組（n=35）t值P值AGR2（ng/mL）治療前24.62±1.18 24.96±1.21 0.47＞0.05治療后13.52±1.02a 7.05±0.63a 12.36＜0.05 sICAM-1（ng/L）治療前199.85±17.26 203.21±17.96 0.59＞0.05治療后75.62±6.96a 42.81±5.36a 27.95＜0.05疾病復發時間（月）13.21±2.36 17.52±1.54 8.96＜0.05

2.2 兩組疾病復發率、非原位復發率比較 研究組疾病復發率、非原位復發率均低于常規組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組疾病復發率、非原位復發率比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應發生率比較 研究組不良反應發生率低于常規組，但差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

相關研究表明[5]，膀胱癌在我國泌尿系統腫瘤中發病率最高，且多數膀胱癌患者的病灶部位在膀胱黏膜上皮。該病患者會出現消瘦、血尿、腹部不適等臨床表現，隨著病情的發展，癌細胞易轉移，嚴重威脅患者的生命安全。因此，臨床尤為重視膀胱癌的近遠期療效。TURBT術是治療膀胱癌最主要的方式，具有創傷小、操作簡單、痛苦小、術后恢復快等優勢，深受患者與醫師的青睞。但該手術并不能完全切除病灶組織，尤其是對于不典型增生或微小原位癌的患者，術后復發率更高。因此，TURBT術后，需為患者實施膀胱灌注化療，消除殘留細胞，防止疾病復發。

本研究結果顯示，治療后，研究組血清AGR2、sICAM-1水平低于常規組（P＜0.05）；研究組疾病復發時間長于常規組（P＜0.05），說明TURBT術后實施吉西他濱膀胱熱灌注治療，能明顯降低膀胱癌患者的血清AGR2、sICAM-1水平，控制疾病復發。吉西他濱膀胱熱灌注是通過物理熱傳遞促使患者局部或全身溫度升高，利用腫瘤組織與正常組織間的溫度耐受力差異，殺滅、消除TURBT術后殘留的腫瘤細胞，同時，不影響機體正常細胞的生理功能[6]。AGR2是腫瘤中最重要的一種分泌蛋白，是正常細胞無法正常分泌的蛋白，不會與正常細胞表面結合，因此，AGR2水平可反映腫瘤細胞的活躍度，判斷疾病嚴重程度[7]。sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，既能與淋巴細胞上功能相關抗原1有效結合，又能干擾淋巴細胞殺滅、識別腫瘤細胞。吉西他濱屬于細胞周期一種非特異性的藥物，能有效阻滯M、S期細胞，并在膀胱熱灌注方式下，激活患者體內的溶酶體，導致腫瘤細胞失活，促使腫瘤細胞凋亡，從而降低血清AGR2、sICAM-1水平，使細胞恢復正常功能[8]。

本研究結果還顯示，研究組疾病復發率為11.43%，低于常規組的34.29%（P＜0.05）；研究組的非原位復發率為2.86%，低于常規組的17.14%（P＜0.05），說明TURBT術后實施吉西他濱膀胱熱灌注治療，療效顯著，能進一步降低腫瘤復發轉移率。吉西他濱膀胱熱灌注治療是將溫熱灌注液以及化療藥物混合，再進行加溫灌注，完全覆蓋病灶部位，殺滅腫瘤細胞的一種新型灌注方法，能良好彌補TURBT術的缺陷。同時，吉西他濱的藥物性質非常穩定，即使是在45℃溫度下也不會失去原有的藥物活性，甚至可在高溫下快速與腫瘤細胞結合，增加自身的活性，提高腫瘤細胞殺滅效果[9]。因此，可有效控制腫瘤病灶部位所殘存的腫瘤細胞，進而防止疾病的復發轉移。熱灌注能提升化療藥物的藥效，增加藥物溶解度，并改變腫瘤細胞的內代謝反應，加快其凋亡速度。此外，熱灌注可調節機體免疫力，激活免疫應答，激活T細胞、自然殺傷細胞及抗癌免疫反應，再不斷配合熱循環灌注，進一步清除殘留腫瘤細胞，減少疾病復發和轉移。

本研究結果還提示，研究組的不良反應發生率為14.29%，低于常規組的22.86%，但差異無統計學意義，說明為膀胱癌患者TURBT術后實施吉西他濱膀胱熱灌注治療，不良反應小，安全性較高。吉西他濱膀胱熱灌注治療所設定的溫度為45℃，既不會傷害機體組織和正常細胞，又能給腫瘤細胞造成不可逆性的損傷，所以該治療方法對患者機體的影響較小。相關研究指出[10]，吉西他濱屬于一種核苷類似物，具有低毒性，且抗腫瘤活性非常強，通過熱灌注能發揮吉西他濱的最大療效，同時又不影響機體組織和細胞，因此，治療期間患者的不良反應少，應用安全性較高。

綜上所述，膀胱癌TURBT術后進行吉西他濱膀胱熱灌注治療，能明顯改善患者的血清AGR2、sICAM-1水平，消除殘留腫瘤細胞，不良反應小，安全性高，還能進一步降低腫瘤復發率。