吳煜教授治療脾腎兩虛型胃癌的用藥規律研究

宋清雅 耿鑫 于宗良 黃萍萍 吳煜

〔摘要〕 目的 挖掘吳煜教授治療脾腎兩虛型胃癌的用藥規律。方法 收集2019年8月至2020年9月經吳教授診治且病例完整的脾腎兩虛證型胃癌醫案，建立醫案數據庫，對處方中的中藥頻次、四氣、五味、歸經、功效進行統計分析，利用中醫傳承計算平臺V3.0進行藥物關聯性分析、核心藥物組合分析、類方分析及k-means算法與回歸模型相結合的聚類分析。結果 共納入處方314首，包含藥物117種。中藥使用頻次超過170次者包括太子參、黃芪、半夏、陳皮、甘草、雞血藤、女貞子、木香、黃精、砂仁。所用中藥的四氣以溫為主（50.08%），五味以甘為主（39.63%），歸經以脾（25.08%）、肺（19.20%）、腎（14.31%）經居多，功效以補虛類（42.21%）居首。藥物組合頻次前3位為太子參-黃芪（304次），太子參-半夏（282次），黃芪-半夏（282次）。藥物關聯規則中，女貞子→太子參，陳皮→太子參，半夏、陳皮→太子參，黃芪、陳皮→太子參等組合置信度均為1。藥物關系中，設置支持度個數160、置信度0.9時，半夏、太子參、黃芪、陳皮、麥芽、黃精、女貞子、木香、雞血藤、甘草關聯性最強。所得7個類方中，黃芪、太子參、半夏重復程度最高，其次為陳皮、雞血藤、木香。結論 吳煜教授對脾腎兩虛證型胃癌的治療以健脾益腎、益氣填精補血為主，輔以理氣運脾，兼顧化痰利濕、解毒祛瘀，注重不同層次運用中藥。

〔關鍵詞〕 胃癌;數據挖掘;吳煜;脾腎兩虛;用藥規律

〔中圖分類號〕R273? ? ? ? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.015

Medication Rules of Professor Wu Yu in the Treatment of Gastric

Cancer with the Deficiency of Spleen and Kidney

SONG Qingya1， GENG Xin2， YU Zongliang1， HUANG Pingping1， WU Yu1*

（1. Xiyuan Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China;

2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To summarize the medication rules of professor Wu Yu in the treatment of gastric cancer with the deficiency of spleen and kidney. Methods Completed medical records of gastric cancer with spleen and kidney deficiency syndrome from August 2019 to September 2020 treated by professor Wu Yu were collected， and a medical record database was establish to analyze the frequency， four Qi， five flavors， meridian tropism and effects of medicine. Traditional Chinese medicine （TCM） inheritance support system V3.0 （TCMISS V3.0） was used to carry out the medicine correlation analysis， core medicine combination analysis， prescription analysis and cluster analysis of k-means algorithm combined with regression model. Results A total of 314 prescriptions were included， including 117 kinds of medicine. The frequency of use of TCM more than 170 times including Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Huangqi （Astragali Radix）， Banxia （Pinelliae Rhizoma）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Jixueteng （Spatholobi Caulis）， Nvzhenzi （Ligustri Lucidi Fructus）， Muxiang （Aucklandiae Radix）， Huangjing （Polygonati Rhizoma）， Sharen （Amomi Fructus）. The four Qi of TCM was mainly warm （50.08%）， the five flavors was mainly sweet （39.63%）， and the main meridian tropisms were spleen （25.08%）， lung （19.20%） and kidney （14.31%）. The effect of supplementing deficiency （42.21%） ranked first. The first three medicine combinations were Taizishen （Pseudostellariae Radix）-Huangqi （Astragali Radix） （304 times）， Taizishen （Pseudostellariae Radix）-Banxia （Pinelliae Rhizoma） （282 times）， Huangqi （Astragali Radix）-Banxia （Pinelliae Rhizoma） （282）. In the medicine association rules， the confidence of Nvzhenzi （Ligustri Lucidi Fructus）→Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）→Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Banxia （Pinelliae Rhizoma） and Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）→Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Huangqi （Astragali Radix） and Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）→Taizishen （Pseudostellariae Radix） and so on were 1. In the medicine relationship， Banxia （Pinelliae Rhizoma）， Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Huangqi （Astragali Radix）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Maiya （Hordei Fructus Germinatus）， Huangjing （Polygonati Rhizoma）， Nvzhenzi （Ligustri Lucidi Fructus）， Muxiang （Aucklandiae Radix）， Jixueteng （Spatholobi Caulis）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma） had the strongest correlation. Among the 7 kinds of formula obtained， Huangqi （Astragali Radix）， Taizishen （Pseudostellariae Radix） and Banxia （Pinelliae Rhizoma） had the highest repetition degree， followed by Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Jixueteng （Spatholobi Caulis） and Muxiang （Aucklandiae Radix）. Conclusion Professor Wu Yu's treatment of gastric cancer with spleen and kidney deficiency is mainly focus on strengthening the spleen and benefiting the kidney， replenishing Qi， filling the essence and replenishing blood， accompanied by regulating Qi and transporting spleen， and reducing phlegm and dampness， detoxifying and removing blood stasis， and using the drugs in diffenrent levels.

〔Keywords〕 gastric cancer; data mining; Wu Yu; spleen and kidney deficiency; medication rule

國家癌癥中心數據顯示，2015年我國癌癥新發病例達392.9萬，死亡人數達233.8萬，其中，胃惡性腫瘤的發病率及死亡率均位居第三位[1]。胃癌屬于中醫學“胃脘痛”“反胃”“食噎”“心口痛”“胃翻”“伏梁”“癥瘕”“積聚”等范疇，具有復發轉移率高、死亡率高，早期診斷率低[2]、根治切除率低的特點。目前，手術治療在胃癌的治療中占重要地位，是達到治愈的主要手段。而手術、化療等治療后，機體整體免疫損傷的加重可增加復發的可能性。中藥在促進術后免疫力恢復[3]、防治術后并發癥[4]等方面優勢明顯，對于手術難以徹底切除、不能手術或術后復發轉移的患者，中藥具有增強放療、化療的療效[5]，減輕其毒副反應[6]，通過免疫調節等多個方面的作用防治腫瘤的轉移和復發[7]，延長惡性腫瘤患者的生存期，提高其生存質量[8]的作用。

吳煜教授為中國中醫科學院西苑醫院腫瘤科主任，教授，博士后合作導師，從事中醫藥防治惡性腫瘤工作三十余年，對于消化系統腫瘤的防治積累了豐富的臨床經驗。吳教授認為，胃癌的發生與外感邪毒、飲食不節、先后天不足、情志失暢所致的脾胃受損、痰濕凝滯、正氣虛損、抗邪無力密切相關，臨床可分為脾腎虧虛、脾虛痰凝、肝氣郁結等證型。而胃癌為慢性虛損性疾病，確診之時多為晚期，久病及腎，且化療后骨髓抑制較為常見，故又以脾腎虧虛證型最為多見。

1 資料

1.1? 數據來源

數據來源于吳教授建立的個人醫案Access數據庫，選取吳教授2019年8月至2020年9月于門診開具的治療原發性胃癌的處方，建立新的醫案數據庫及中藥處方數據庫。

1.2? 納入標準

（1）參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》[9]，第一診斷為原發性胃癌;（2）參照《腫瘤中醫診療指南》[10]，中醫辨證為脾腎兩虛證型;（3）就診次數≥2次;（4）病例及中藥處方完整;（5）有多次就診記錄者，復診處方作為新方劑錄入。

1.3? 排除標準

（1）伴有嚴重的心、肝、腎等臟器疾病及精神類疾病;（2）未規律服用中藥或治療效果不佳;（3）存在第二原位癌。

1.4? 數據標準化

參照2015年版《中華人民共和國藥典》[11]《中藥大辭典》[12]《中藥學》[13]對藥物名稱進行標準化，藥物名稱去掉炮制方法、劑型等，如炙黃芪、生黃芪均統一為黃芪，麩炒白術、炒白術、生白術均統一為白術，三七粉統一為三七等。

1.5? 統計方法

對處方中所用中藥及其四氣、五味、歸經、功效進行頻次統計。借助中醫傳承計算平臺V3.0對方劑中藥物進行關聯規則、關系圖譜、核心藥物組合、聚類分析（k-means算法與回歸模型相結合）。

2 結果

共納入患者72例，男女比例約為8∶5，年齡為38～88歲。共納入方劑314首，包含中藥117種。

2.1? 中藥使用頻次分布

中藥應用頻次以太子參和黃芪最高，均為309次，使用頻次前20位見表1。

2.2? 中藥四氣五味分布

以所有中藥的使用頻次為依據，對所用中藥的四氣、五味的累計應用頻次為分母，某種四氣或五味的總應用頻次為分子，對四氣、五味各類別應用頻次所占總類別頻次的百分比進行統計。同一藥物有多個四氣、五味者，統計其所有性味。結果顯示，所用中藥的四氣以溫居首，占所有中藥使用四氣分布的50.08%，五味以甘為主，占39.63%。見表2。

2.3? 中藥歸經分布

所用藥物的歸經頻次由高到低分別為脾經（3 261次，25.08%）、肺經（2 497次，19.20%）、腎經（1 861次，占14.31%）、胃經（1 710次，占13.15%）、肝經（1 581次，占12.16%）、心經（824次，占6.34%）、膽經（407次，占3.13%）、大腸經（344次，占2.65%）、三焦經（273次，占2.10%）、膀胱經（172次，占1.32%）、小腸經（73次，占0.56%）、心包經（0次）。

2.4? 中藥功效分布

中藥功效以補虛類為主，占42.21%，其次為理氣類、清熱類、化痰止咳平喘類、活血化瘀類、利水滲濕類等。其中，補虛類以補氣類為主，清熱類以清熱解毒類為主。見表3。

2.5? 藥物組合分析

支持度個數為該組合出現的最低次數，置信度為使用一種藥物時，配伍使用其他藥物的概率。設置支持度個數為230、置信度為0.85，藥物組合頻次≥280次的組合從高到低依次為太子參-黃芪（304次）、太子參-半夏（282次）、黃芪-半夏（282次）、太子參-陳皮（280次）。見表4。

2.6? 藥物關聯規則

設置支持度個數為240，置信度為0.98，藥物關聯規則以女貞子、太子參、陳皮、半夏、黃芪、甘草相互間關聯性最高。見表5。

2.7? 藥物關系

藥物關系反映了藥物之間聯系的密切程度，即使用某一種藥物時，常配伍使用哪些其他藥物（即箭頭方向所指藥物）。設置支持度個數為160、置信度0.9時，半夏、太子參、黃芪、陳皮、麥芽、黃精、女貞子、木香、雞血藤、甘草關聯性最強，設置支持度個數為100、置信度0.8時，在前基礎上增加了白術、茯苓、墨旱蓮、當歸、淫羊藿、白花蛇舌草、半枝蓮。藥物關系圖見圖1。

2.8? 核心藥物組合及聚類分析

核心藥物組合可體現類方的主要藥物組成，如小柴胡類方、半夏瀉心湯類方等。設置聚類個數為7，得到的7個類方中都包含黃芪、太子參、半夏，其中6個類方包含陳皮，5個類方包含雞血藤，4個類方包含木香。見表6。7個類方的聚類分析結果見圖2，圖中7種顏色代表7個分組，各分組點數的數量與該組核心組合出現的頻次呈正相關，不同分組靠近回歸曲線的程度與類方組成的接近程度呈正相關。可見組3、組4、組7距離回歸曲線最近，類方中核心藥物組合的使用頻率最高。

3 討論

3.1? 補益脾腎，益氣填精養血

吳煜教授認為，辨證需先辨證候之虛實，胃氣之有無，觀其納食如何、面色是否榮潤、舌苔狀況、脈象是否從容和緩，以確定患者的正氣虛衰程度，再結合其他證候表現、惡性腫瘤的病理類型及分期、對手術、放療、化療等治療的耐受性，進而初步預測疾病的轉歸及治療方向。胃癌病位在胃，與脾、腎、肝密切相關，胃癌之脾腎兩虛證型主要表現為乏力，納差，惡心，胃脘脹滿，大便不暢，體質量下降，血象降低等。腫瘤負荷易導致惡病質、貧血、消瘦等癥狀、體征的出現，最終導致臟腑功能衰竭，嚴重影響著惡性腫瘤患者的預后。先天之本難以填充，故培補脾腎，益氣填精養血中藥的長期維持治療，對改善胃癌患者的預后具有重要意義。

吳教授強調用藥在宏觀上需符合中醫理論，微觀上結合現代研究結果，多選用有抗癌作用的中藥，有針對性地抗癌。其所用中藥以補虛類居首，歸經以脾、肺、腎、胃經為主。肺主一身之氣，補益脾腎陽氣的藥物脾、肺經者頗多，養陰類中藥的歸經以腎、肺、胃經為主。補虛類中藥中，補氣類藥物的應用居于首位，常用藥物如太子參、黃芪、白術、人參等，以太子參、黃芪使用頻次最高，均達309次。吳煜教授認為，非獨清熱解毒、祛瘀化痰等攻邪類藥物才具有直接抗癌作用，補益類等其他中藥亦存在抗癌功效，故不可拘泥于傷陽耗氣類藥物攻邪。如太子參活性成分刺槐素具有抑制人胃癌細胞MGC803增殖、促進其凋亡的作用[14]，黃芪中所含黃芪多糖可直接殺傷腫瘤細胞，抑制MKN45、MGC-803胃癌細胞增殖[15]。吳教授認為，中青年胃癌患者及接受放射治療的患者胃陰虧虛證型較為常見，且大劑補氣藥可導致口瘡等熱象的產生，故其常配伍北沙參、石斛、麥冬、百合、天冬等清養肺胃陰液，可防補益類及理氣類藥物太過溫燥，也可用于預防和治療放療之熱毒傷陰。老年人腎陽不足、上熱下寒證型者，多表現為怕冷、手足涼，舌淡胖嫩水滑等，常選用淫羊藿、補骨脂、菟絲子、巴戟天、杜仲、續斷、肉蓯蓉等溫補腎陽。

胃癌患者因消化系統機能降低、惡病質的出現及化療所致不良反應等原因，常出現血象降低的情況，吳教授常在黃芪、太子參等藥物補氣的基礎上，加用雞血藤、當歸補血活血。又基于腎主骨生髓之理，亦常用菟絲子、女貞子、黃精、墨旱蓮等補腎陰之藥益腎生髓。研究[16-17]表明，女貞子所含三萜酸類抗腫瘤活性成分中，熊果酸的抗腫瘤作用尤為突出，女貞子-黃芪藥對可通過調控多個靶蛋白及蛋白多糖通路、微小mRNA等通路等發揮抗癌作用。黃精-百合藥對可通過調控絲氨酸/蘇氨酸激酶1、血管內皮生長因子A、半胱氨酸蛋白酶-3、基質金屬蛋白酶-9等靶蛋白，雌激素信號轉導、腫瘤壞死因子等多個通路發揮抗癌效果[18]。

3.2? 補中寓行，轉運中焦

中焦為氣機的樞紐，脾胃的正常運轉是后天得以生存的關鍵，胃主通降，補中有散有行，補而不滯，才能更好地發揮補益藥物的功效。吳教授臨證所用中藥四氣以溫、平為主，五味以甘、苦、辛為主。甘溫益氣，重在補益，苦辛通降，重在調氣。半夏的使用頻次達305次，取其可通降陽明，又可化痰祛邪。目前，對半夏抗胃癌效果的研究多局限于半夏瀉心湯類方劑，實驗研究[19]表明其亦可通過多條通路發揮抗癌作用，故半夏的應用對于胃癌患者納食不佳、惡心欲嘔等不良反應的治療尤宜。補益脾腎之氣及填補精血類藥物性味以甘溫、甘平為主。為防脾胃虛不受補、補而不納，吳教授常加陳皮、砂仁、枳殼、木香、烏藥、香附等調理脾胃及肝經氣機之藥，食滯者常佐麥芽、神曲等藥消食祛積，既可助中焦正常運化，又可防補益氣血及滋陰壯陽類中藥壅滯及滋膩礙胃之弊。同時，情志與胃癌的關系密切，癌癥患者易出現情志不暢，抑郁悲傷等不良情緒，芳香理氣類藥物可助肝胃之氣疏泄條達得宜，脾胃升清通降有序，以保證人體氣機運行的流暢。

3.3? 化痰利濕、解毒祛瘀以祛邪

腫瘤為實邪，癌毒的產生依附于痰、濕、瘀等病理因素，具有不斷增殖、損正、難消、多變等特點[20]。從不同功效中藥的使用百分比來看，清熱解毒類中藥應用頻次占9.76%，化痰止咳平喘類中藥占9.43%，活血化瘀類中藥占7.22%，利水滲濕類中藥占6.09%。清熱解毒類中藥抗腫瘤作用研究頗多，如白花蛇舌草、半枝蓮、龍葵、山慈菇等。該類中藥一方面可針對腫瘤本身進行治療，另一方面其苦寒之性又可制約補氣藥的溫熱。清熱解毒類中藥連翹作為吳教授常用中藥，《神農本草經》謂其“微苦，平。主寒熱，鼠瘺，瘰疬，癰腫，惡瘡，癭瘤，結熱，蠱毒”。研究[21]表明，其所含兩種三萜類化合物對5種人消化道腫瘤細胞有明顯抑制作用。針對胃癌患者脾胃虛弱，運化乏力，痰濕內蘊者，吳煜教授常用半夏、天南星、白附子、貓爪草溫化寒痰，竹茹、浙貝母、土貝母、桔梗等清化熱痰，茯苓、豬苓、薏苡仁、椒目、澤瀉等通利水飲。胃癌伴大便秘結者多用生白術健脾潤腸通便，大便溏瀉或舌苔白膩者則可選用麩炒白術、麩炒薏苡仁、茯苓、豬苓等健脾利濕。血瘀證作為惡性腫瘤復發與轉移重要病理變化過程，活血化瘀類中藥的使用需注意時機、配伍問題，有血瘀征象如舌紫暗、舌下絡脈粗大、紫黑等時需選用。活血化瘀類中藥中，雞血藤使用頻次最高，除具有抗腫瘤功效外，主要取其促進造血功能的作用。研究[22-23]表明，雞血藤能促進骨髓有核細胞增殖，促進受輻射小鼠造血功能的恢復，對放化療及各種原因引起的全血象的減少有治療作用，并可通過促進細胞凋亡和自噬、阻滯腫瘤細胞周期、抑制腫瘤轉移等途徑發揮抗腫瘤作用。川芎除有抑制癌基因表達和腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞凋亡的直接抗腫瘤作用外，又可從改善腫瘤患者血液高凝狀態、抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞粘附、改善乏氧微環境、增強免疫監控能力等多途徑防治惡性腫瘤的復發和轉移[24]。

3.4? 不同層次選藥

藥物關系中，設置支持度個數160、置信度0.9時，半夏，太子參、黃芪、陳皮、麥芽、黃精、女貞子、木香、雞血藤、甘草關聯性最強。太子參、黃芪健脾益氣，半夏、陳皮化痰燥濕，黃精、女貞子養陰補腎，木香、麥芽健脾運脾，雞血藤養血補血，甘草調和諸藥。適當放寬支持度個數與置信度的約束，設置支持度個數100、置信度0.8時，在前方基礎上，加入了白術、茯苓以加強健脾之力，墨旱蓮加強養陰補腎之效，當歸助雞血藤養血補血。新增功效有二：半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒，淫羊藿峻補腎之元陽。從方藥的演變，體現了吳教授分層次及程度應用中藥的特點。

7個類方的相似程度較高，都包含黃芪、太子參、半夏，體現了吳教授以補氣陰、通降陽明為最基礎用方的特點。6個類方包含陳皮，5個類方包含雞血藤，4個類方包含木香，體現了理氣、補血活血的重要性僅居其次。7個類方共包含中藥16種，按主要功效分為：（1）補氣類：黃芪、太子參、茯苓、白術、甘草;（2）理氣類：陳皮、砂仁、木香;（3）補陰類：女貞子、墨旱蓮、黃精;（4）化痰類：半夏;（5）清熱解毒類：半枝蓮、白花蛇舌草;（6）養血活血類：雞血藤;（7）消食類：麥芽。k-means算法與回歸模型相結合的聚類分析結果顯示，第3、7個類方與回歸曲線重合程度最大，涉及藥物包括黃芪、半夏、太子參、陳皮、黃精、女貞子、墨旱蓮、麥芽、雞血藤、半枝蓮、甘草，囊括上述7個功效。補虛類中藥與利水消腫類中藥相配伍是胃癌治療的常見配伍特點[25]，而在功效分類中使用頻次較高的茯苓、豬苓、薏苡仁、椒目、澤瀉等利水消腫類中藥均未包含于上述功效中，與患者證候類型出現的頻次導致使用頻次的不同有關。

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