風(fēng)險防控下的醫(yī)藥研發(fā)和知識產(chǎn)權(quán)布局策略

章燕

長期以來，人類面對不斷出現(xiàn)的病毒和疾病，探索和尋求著各種解決辦法，藥物研發(fā)的腳步一直在路上，新冠疫情的發(fā)生，未來全球醫(yī)藥領(lǐng)域格局勢必會釋放出新一輪的信號。醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域由于涉足人類健康的特殊性，具有嚴(yán)謹(jǐn)性、投入大、風(fēng)險高、長期性的特點，新藥從靶向篩選、調(diào)研立項、臨床前研究、臨床試驗、申報注冊、CMO/API供應(yīng)及上市后臨床Ⅳ期大范圍安全有效性監(jiān)測等經(jīng)過一系列過程復(fù)雜而堅定，每個環(huán)節(jié)都有可能會出現(xiàn)許多令人無法預(yù)料的狀況，成敗直接關(guān)系著企業(yè)未來的命運(yùn)。藥物研發(fā)，如何進(jìn)行風(fēng)險防控和規(guī)避，從而將藥物創(chuàng)新效能釋放發(fā)揮到極致，是全球藥企都在思考的問題。本文從藥物研發(fā)流程和主要關(guān)鍵技術(shù)秘密入手，挖掘醫(yī)藥研發(fā)過程中主要涉及的專利技術(shù)種類及相關(guān)主題，針對風(fēng)險防控下實施專利技術(shù)布局提出相關(guān)建議和策略。

一、2021年上半年全球醫(yī)藥領(lǐng)域新藥獲批情況

2021年上半年，全球批準(zhǔn)新藥數(shù)量呈上升，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)18款創(chuàng)新藥物，我國共批準(zhǔn)21款創(chuàng)新藥物。 2021年6月，全球醫(yī)藥達(dá)成項目交易共計72筆，其中與中國醫(yī)藥企業(yè)相關(guān)的交易有23筆（包括境內(nèi)和各跨境），交易總金額創(chuàng)同期歷史新高，主要涉及領(lǐng)域集中分布在腫瘤領(lǐng)域、神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域、感染領(lǐng)域和免疫領(lǐng)域。中國市場向來是全球醫(yī)藥企業(yè)的兵家必爭之地，2021年上半年，全球在中國獲批臨床的前10家企業(yè)的139個創(chuàng)新藥中，排名前5的分別為恒瑞21個，羅氏16個，阿斯利康14個，正大天晴12個，默沙東9個。 2021年包括諾華羅氏（雷珠單抗）、艾爾建（鹽酸奈必洛爾）、輝瑞（舒尼替尼）在內(nèi)的十大創(chuàng)新專利藥物即將到期，即將迎來一批仿制藥企業(yè)搶占市場。

二、藥物研發(fā)流程和各階段涉及的主要技術(shù)秘密

（一）臨床前研究：涉及的技術(shù)秘密主要是藥學(xué)研究綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、試驗方法、試驗記錄、結(jié)果及試驗報告等，其中包括化合物篩選和合成、藥代動力學(xué)研究、制劑處方、穩(wěn)定性分析、質(zhì)量研究、理化分析、小中試工藝研究、制備和工藝方法、包材信息等等。此階段涉及包括物質(zhì)結(jié)構(gòu)、藥物處方、制劑處方、生產(chǎn)工藝等核心信息。

（二）臨床研究申請：主要涉及臨床研究申請相關(guān)資料，其中包括藥物臨床實驗申請表和審批表、SFDA批件、研究者手冊、臨床試驗方案、知情同意書、試驗用藥合格檢測報告、生產(chǎn)廠家資質(zhì)、GMP證書及相關(guān)資質(zhì)證明、倫理批件、主要研究者履歷及GCP證書、招募受試者相關(guān)材料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料、主要參考文獻(xiàn)等等。

（三）臨床試驗研究

1.啟動階段：藥物臨床試驗批件、制作研究者手冊、篩選研究者、準(zhǔn)備試驗文件、召開研究會議、獲得倫理委員會批件、準(zhǔn)備試驗樣品、簽訂協(xié)議、啟動臨床試驗等。

2.試驗階段：訪視、監(jiān)察項目、記錄問題、交流和解決問題、藥品和文件存檔、填寫訪視表、更新記錄表格、追蹤和解決問題、安排后續(xù)訪視計劃、及時報備方案等改動及嚴(yán)重不良事件、收集病理報告并建立數(shù)據(jù)庫、清理和解決問題數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等。

3.數(shù)據(jù)分析總結(jié)階段：分析數(shù)據(jù)、校驗數(shù)據(jù)、鎖定數(shù)據(jù)庫、統(tǒng)計分析、召開臨床試驗總結(jié)會、臨床試驗總結(jié)報告、臨床試驗資料歸檔、提交臨床試驗總結(jié)及相關(guān)文件等。

臨床試驗階段是整個藥物研發(fā)過程中風(fēng)險最高、資本投入最大、時間較長的環(huán)節(jié)，涉及的藥物信息、患者信息、藥品供應(yīng)、試驗方案、試驗數(shù)據(jù)、試驗結(jié)果、統(tǒng)計方法、分析方法、臨床進(jìn)展等敏感信息。

（四）新藥審批申請：主要包括提供臨床前的藥學(xué)研究資料、臨床試驗資料、GMP認(rèn)證申請申報資料等，全部均為技術(shù)保密內(nèi)容。

（五）商業(yè)化生產(chǎn)：主要針對生產(chǎn)工藝、工藝制備技術(shù) 、機(jī)械設(shè)備優(yōu)化參數(shù) 、生產(chǎn)系統(tǒng)參數(shù) 、產(chǎn)品生產(chǎn)周期、質(zhì)量保證信息、質(zhì)量控制信息、質(zhì)量保證和控制方法、質(zhì)量控制手冊、質(zhì)量控件、質(zhì)量控制記錄、特殊的生產(chǎn)機(jī)器、涉及生產(chǎn)工藝專有的信息等與生產(chǎn)相關(guān)的信息作為技術(shù)秘密進(jìn)行保護(hù)。

（六）上市：主要涉及藥品外包裝外觀設(shè)計注冊商標(biāo)、說明書等專利保護(hù)。

三、醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域需要防控主要技術(shù)風(fēng)險

（一）醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域面臨的主要技術(shù)風(fēng)險：

1.由于研發(fā)立項前期相關(guān)目標(biāo)產(chǎn)品數(shù)據(jù)信息檢索調(diào)研和分析缺乏全面了解及深入分析，從而造成技術(shù)開發(fā)與其他國內(nèi)外研發(fā)技術(shù)重疊，導(dǎo)致項目可能存在重復(fù)開發(fā)或面臨專利技術(shù)侵權(quán)風(fēng)險;

2.藥物研發(fā)臨床前研究、臨床試驗過程中可能遇到和出現(xiàn)因為若干技術(shù)缺陷使藥品開發(fā)遭受失敗的風(fēng)險，或因各種關(guān)鍵技術(shù)問題出現(xiàn)瓶頸無法解決，在采取措施仍無法實現(xiàn)達(dá)標(biāo)的情況。

3.因為階段性專利申報未對關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新點進(jìn)行有效全面涵蓋從而導(dǎo)致新技術(shù)被侵權(quán)，從而造成規(guī)模化生產(chǎn)及上市受影響。

4.藥物上市后廣泛人群使用后的產(chǎn)生的不良反應(yīng)，可能需要進(jìn)行再次重新評價，專利期限時間上將會面臨專利過期的情況。

（二）風(fēng)險防控應(yīng)對策略可以采取的主要方式：

1.規(guī)避風(fēng)險，即通過采取各種措施，提前進(jìn)行專利全面布局，以確保風(fēng)險完全不發(fā)生，可使用規(guī)避設(shè)計、提出無效、主動尋求專利許可等手段;

2.降低風(fēng)險，積極采取控制方式，將風(fēng)險降到最低，可以通過專利購買、專利并購、專利聯(lián)盟提高相關(guān)主體專利對抗實力;

3.風(fēng)險接受，風(fēng)險在不得已接受的情況下，采取其他風(fēng)險防控舉措來盡量規(guī)避和減小風(fēng)險可能產(chǎn)生的負(fù)面影響，此策略一般在承擔(dān)風(fēng)險比控制更為經(jīng)濟(jì)的情況下使用。

四、風(fēng)險防控下的醫(yī)藥企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)布局策略

（一）目標(biāo)產(chǎn)品立項前期

1.做好目標(biāo)產(chǎn)品國內(nèi)外專利信息檢索、分析及利用。醫(yī)藥企業(yè)專利布局立項前期市場調(diào)研階段，必須對所選定目標(biāo)產(chǎn)品建立專利風(fēng)險預(yù)警，其中主要包括專利檢索和分析、專利的分類和規(guī)避、專利權(quán)的法律狀態(tài)和到期時間、專利技術(shù)內(nèi)涵分析、專利競爭格局分析 、專利風(fēng)險篩查、專利風(fēng)險等級判定和專利風(fēng)險應(yīng)對等。通過前期專利信息檢索，重點對已上市或即將上市的藥物專利信息進(jìn)行充分、全面的調(diào)研和了解，提前找出后期開發(fā)可能會面臨的風(fēng)險，進(jìn)行決策判斷。