重組人血管內皮抑制素聯合洛鉑治療乳腺癌惡性胸腔積液的療效觀察

楊 梅，李 綱，譚 越（通訊作者），黨雪菲，李雪蓮，高 雨

（復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤內科 上海 200240）

乳腺癌發病率逐年升高，惡性胸腔積液是（malignant pleural effusion, MPE）是轉移性乳腺癌并發癥之一，患者常常伴有胸悶、氣急、咳嗽等臨床癥狀，嚴重影響患者的日常生活，甚至會危及生命。MPE患者中位生存期為3～12個月，一旦發生MPE則提示預后不良[1]。本文采用重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合洛鉑胸腔內注射用于乳腺癌惡性胸腔積液治療，觀察其療效及不良反應，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2020年12月于復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤內科明確診斷的乳腺癌惡性胸腔積液患者50例，B超或CT檢查明確胸腔積液，脫落細胞學檢查或胸腔積液離心后蠟塊病理確診為MPE。通過臨床評估，Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥2個月，年齡＞18歲，心、肝、腎及骨髓等主要功能正常，依從性好能隨訪。50例患者均為女性，年齡39～70歲，平均55.4歲。其中單側胸水35例，雙側胸水15例。血性胸水23例，黃色及淡黃色胸水27例。中量胸水22例，大量胸水28例。隨機分為觀察組和對照組，每組各25例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者采用彩超引導下經皮穿刺胸腔積液置管引流術，引流量視情況而定，600～1 000 mL/次，每日記錄排出積液量，直至彩超明確胸腔積液排空。患者知情同意并簽署同意書，然后胸腔灌注治療，觀察組采用重組人血管內皮抑制素（恩度）60 mg溶于0.9%氯化鈉溶液20 mL中，用藥后0.9%氯化鈉溶液20 mL沖管，每周給藥2次，共給藥4次。在此基礎上聯合洛鉑40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用藥后注射用水20 mL沖管，每周給藥1次，共給藥2次。其中洛鉑用藥前30 min常規予以鹽酸昂丹司瓊片（8 mg）止吐。采用AB-A-AB-A或A-AB-A-AB用藥方式，并于注藥后囑患者每隔15～30 min變換體位，以利藥物均勻分布于胸腔內。對照組患者采用洛鉑40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用藥后注射用水20 mL沖管，每周給藥1次，共給藥2次。每次注藥后48 h后開放引流。每次引流結束，均行彩超復查，以了解積液情況。2周后拔除導管。治療期間每周對患者血常規、肝腎功能進行復查。4周后彩超或攝片檢查，并評價療效及毒副作用。

1.3 療效及不良反應判斷標準

（1）胸腔灌注結束后4周，參照WHO制定的不可測量病變療效評價標準[2]：①完全緩解（CR）：胸水完全消失，癥狀明顯改善＞4周；②部分緩解（PR）：胸水減少≥50%，且維持＞4周；③穩定（SD）：胸水減少＜50%或增加＜25%；④進展（PD）：胸水增加≥25%或死亡。胸水量均通過彩超確定。有效率=（完全緩解例數＋部分緩解例數）/總例數×100%。（2）生活質量（QOL）評估，參考胸腔灌注治療前及治療后KPS評分，增加10分為改善，無變化為穩定，減少10分為下降。不良反應參照WHO抗腫瘤藥物毒性反應分級標準評價，分為0～4級。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組治療依從性比較

50例患者均全部完成治療療程，治療期間所發生的不良反應經積極處理后癥狀均緩解，治療后及時整理并收集全部的臨床資料進行分析。

2.2 兩組患者療效比較

觀察組25例患者，每例患者胸腔內灌注治療6次。對照組25例患者，每例患者胸腔內灌注治療2次。觀察組胸腔積液臨床總有效率為76.0%,高于對照組的44.0%,差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者胸腔積液治療后療效比較

2.3 胸腔積液治療后KPS評分比較

患者胸腔灌注治療后KPS評分改變，觀察組總改善率68.0%，高于對照組的36.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者胸腔積液治療后KPS評分比較（例）

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組患者胸腔灌注治療后發生的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少）、肝腎功能異常、惡心、嘔吐、胸痛和發熱，未出現治療相關性死亡。觀察組不良反應發生率為32%，對照組發生率為28%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者胸腔積液治療后不良反應情況比較[n（%）]

3.討論

晚期乳腺癌常出現惡性胸腔積液，MPE患者往往出現呼吸困難，且隨胸腔積液增多常出現胸悶、氣急加重，甚至會出現呼吸衰竭、給患者的生命帶來威脅。因此，及時控制胸腔積液、抑制病情進展，改善患者癥狀及預后是臨床面臨的問題。惡性胸腔積液的形成機制有：壁層胸膜血管、淋巴管因腫瘤阻塞，或腫瘤轉移到縱隔淋巴結，胸水的回流吸收受阻；病變胸膜血管內皮生長因子分泌增加；毛細血管的通透性增加[3-4]。針對MPE的治療是在原發腫瘤全身治療的基礎上，對胸腔進行局部治療。局部治療包括：胸腔穿刺抽液、胸腔積液置管引流、胸腔內灌注治療等。其中胸腔灌注治療使胸膜粘連、直接殺死腫瘤細胞。胸腔灌注藥物現在仍然存在爭議，尚無統一治療標準。

重組人血管內皮抑素（恩度）的作用機理是抑制形成血管的內皮細胞遷移，抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷腫瘤細胞的營養供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的[5]。我國學者研究發現，治療惡性漿膜腔積液，重組人血管內皮抑制素與細胞毒藥物聯合應用療效較單用細胞毒藥物更顯著[6]。但目前對于聯合哪種化療藥物尚無標準。

臨床上聯合順鉑胸腔灌注治療較多，但因其胃腸道反應、腎毒性較重，且多數患者既往使用過順鉑，導致耐藥性增加，限制了其應用。而洛鉑作為第三代鉑類制劑，特點是水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，且洛鉑毒副反應低。

本結果顯示，重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合洛鉑治療乳腺癌惡性胸腔積液臨床緩解率為76%,高于對照組的44%。胸腔灌注治療后觀察組KPS改善率68%；對照組KPS改善率36%，治療后觀察組生活質量的改善率高于對照組，提示恩度聯合洛鉑治療療效顯著，生活質量提高。兩組患者不良反應均為輕度反應，經對癥處理后癥狀好轉。

綜上所述，對于乳腺癌惡性胸腔積液特別是大量惡性胸腔積液的患者，胸腔內灌注重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合洛鉑安全有效，毒副反應可耐受，能夠獲得較好的近期療效，可作為臨床治療乳腺癌惡性胸腔積液的新選擇，值得臨床應用。