中藥湯劑治療濕熱蘊結型慢性乙型肝炎合并代謝相關脂肪性肝病患者的臨床評價*

王 浩 范敬靜 許 芳 韓永平

河北北方學院附屬第一醫院感染內科 (河北 張家口， 075000)

慢性乙型肝炎(CHB)是乙型肝炎病毒(HBV)感染超過6個月，肝臟發生不同程度炎癥壞死和(或)纖維化的慢性疾病[1]。代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導致的慢性肝病，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷[2]。相關研究表明，18%～47%的CHB患者合并MAFLD，若不積極進行治療，會導致肝硬化及肝癌的發生[3]。目前藥物是治療CHB合并MAFLD的主要方法。近年來，中西醫結合藥物療法成為治療此病的新趨勢，且日益受到臨床關注。基于此，我們在西藥治療的基礎上，通過評價中藥湯劑治療濕熱蘊結型CHB合并MAFLD患者的療效及安全性，以期為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續性納入2020年1月至12月我院收治的140例濕熱蘊結型CHB合并MAFLD患者，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組70例。對照組患者男40例，女30例；年齡30～70歲，平均(51.47±6.33)歲；病程1～7年，平均(3.39±0.85)年。觀察組患者男42例，女28例，年齡30～70歲，平均(52.11±6.46)歲；病程1～6年，平均(3.10±0.77)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經過醫學倫理審查，患者均知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中的診斷標準和《代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)新定義的國際專家共識》中的診斷標準[4，5]；符合《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療專家共識》中濕熱蘊結證的辨證分型標準[6]；②患者年齡≥18歲；③均為核苷類抗病毒藥物初次治療者；④臨床資料完整；⑤治療依從性較好。排除標準：①近3個月有肝臟疾病治療史；②近1個月服用中藥、核苷類抗病毒藥物等；③伴有嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病等；④對研究藥物過敏者；⑤精神異常或意識障礙；⑥妊娠及哺乳期女性。剔除、脫落標準：①改變治療方案者；②治療過程中死亡者；③其他原因終止治療者。

1.3 治療方法 對照組：富馬酸丙酚替諾福韋片(Patheon Inc.，國藥準字H20180060)，口服，25 mg/次，1次/d；多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010]，228 mg/粒/次，3次/d。觀察組：在對照組患者治療基礎上加服中藥湯劑，藥方組成：生地、陳皮、紫草、柴胡各10 g，茵陳9 g，茯苓、白術各15 g，山藥12 g，黃芪20 g。1劑/d，水煎2次，取汁，分早晚兩次溫服。兩組患者均連續治療3個月。

1.4 觀察指標 ①觀察兩組患者治療前及治療后第1、3個月時肝功能：丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、和HBV DNA載量水平。②觀察兩組患者治療前及治療后第1、3個月，代謝相關指標：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。③觀察兩組患者治療前及治療后3個月，行肝臟B超脂肪肝分級：分為正常(-)、輕度脂肪肝(+)、中度脂肪肝(++)、重度脂肪肝(+++)，由兩名具有豐富經驗的B超科醫生進行結果判定。④觀察患者的不良反應。

1.5 臨床療效評價標準 按照文獻報道的標準進行療效評價[7]。①顯效：臨床癥狀及體征基本消失，HBV DNA轉陰，肝臟B超脂肪肝分級為“+”及以下；②有效：臨床癥狀及體征有所改善，HBV DNA轉陰，肝臟B超脂肪肝分級為“++”及以下：③無效：臨床癥狀及體征無任何改善，甚至加重。總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能和HBV DNA水平變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能和HBV DNA水平比較

2.3 兩組患者治療前后代謝相關指標變化情況 見表3。

表3 兩者患者治療前后代謝相關指標比較

2.4 兩組患者治療前后肝臟B超脂肪肝分級情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝臟B超脂肪肝分級比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應發生情況 兩組患者均沒有發生嚴重不良反應。對照組患者發生食欲不振3例、肝區疼痛2例、乏力2例、腹脹2例，不良反應發生率為12.86%(9/70)；觀察組患者發生食欲不振4例、肝區疼痛2例、乏力2例、腹脹2例、皮疹1例，不良反應發生率為15.71%(11/70)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

2020年初，由22個國家30位專家組成的國際專家小組發布了有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明，MAFLD全球患病率高達25%[8]。近幾年來，我國出現CHB合并MAFLD的患者人數逐漸增多，其病變原因主要與CHB患者合并胰島素抵抗、肥胖、血脂異常等因素緊密相關。合并MAFLD必然會加重CHB患者的肝損傷程度，患者肝臟病變的復雜程度大大加深。就目前來說，在CHB合并MAFLD的臨床治療中，還沒有統一的高效治療方案。替諾福韋具有抑制HBV復制和穩定病情的作用，并且在一定程度能降低轉氨酶水平，起到保護肝臟的功效，對CHB的治療有比較好的作用。但是替諾福韋對CHB的治療是不夠徹底的。故臨床對CHB合并MAFLD患者多采用聯合治療法。

中醫認為，CHB多因急性乙型肝炎失治，或治療不當，遷延日久而成，此時患者多表現為氣滯、濕熱、血瘀，歸屬于“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇。病理狀態時肝體受損，無法正常進行疏泄調達，產生痰濁、血瘀等，進而發展為濁毒之邪內蘊，損害肝體，形成不良循環。脾虛時運化無能，腎虛時氣化不利，水濕停聚，進而生痰，痰濕內蘊，繼而生熱化瘀，而致痰、熱、瘀、濁、濕相互糾結，導致肝臟受損。痰、濕、濁、瘀、熱均為病理因素，脾胃虛弱或飲食不節、攝入過多，導致脾胃功能不能正常運行，水谷精微輸布異常，可以轉化為水濕、痰飲等，成為濕邪，繼而成瘀生熱。產生的痰、濕、濁、瘀、熱又可以蘊結肝體，引起MAFLD[9，10]。

脂質代謝紊亂是引起肝脂肪變性的主要原因，血液中游離脂肪酸含量增加導致肝臟內TG過度積累促發氧化應激和脂肪酸不完全氧化，引起脂毒性，使肝細胞釋放促炎因子和肝星狀細胞的活化，從而導致炎性損傷[11，12]。改善肝臟脂質代謝是防治MAFLD的關鍵。胰島素抵抗被認為是MAFLD的病理機制之一，因MAFLD患者常合并糖尿病、肥胖和高胰島素血癥，同時胰島素敏感性下降，因此改善胰島素抵抗是治療MAFLD的有效策略之一[13，14]。本研究結果顯示，治療后第1、3個月，兩組患者的TC、TG及 HOMA-IR水平均較治療前明顯降低，觀察組明顯低于對照組。本研究的中藥方劑中， 生地具有清熱涼血，養陰生津的功效，陳皮具有理氣健脾，燥濕化痰的功效，為君藥；紫草具有涼血活血，清熱解毒的功效，柴胡具有和解表里，疏肝解郁的功效，為臣藥；茵陳具有清利濕熱，利膽退黃的功效，茯苓具有利水滲濕，健脾寧心的功效，為佐藥；白術具有健脾益氣，燥濕利水的功效，山藥具有補脾胃虧損，治氣虛衰弱，黃芪具有具有益正氣，壯脾胃，排膿止痛的功效，為使藥。諸藥配伍，共奏扶正補虛、清熱利濕、活血化瘀的功效[15，16]。且能有效抑制病毒復制，降低AST和ALT水平，在抑制HBV復制的同時修復受損的肝細胞，對肝功能、脂質代謝、胰島素抵抗的改善具有積極作用，但是具體靶點還需要進一步研究。

綜上所述，中藥湯劑治療濕熱蘊結型CHB合并MAFLD患者安全有效，能顯著改善患者的肝功能、肝功能、脂質代謝紊亂及胰島功能，值得臨床推廣。但是本研究也存在一定的局限性，需要進一步擴大樣本量，對相關影響因素及遠期效果進行深入研究。