兩種孕激素在卵泡期高孕激素狀態下促排卵方案中治療效果的比較

羅玉萍，黃官友，趙淑云,2*

(1.貴州醫科大學，貴陽 550001；2.貴州醫科大學附屬醫院，貴陽 550004)

卵泡期高孕激素狀態下促排卵(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)方案是指口服外源性孕激素抑制促黃體生成素(LH)峰的促排卵方案，該方案由匡延平教授于2015年首次提出[1]。PPOS方案不僅可有效抑制早發LH峰、降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生率，而且方便經濟，是卵巢儲備功能減退(DOR)患者及高齡患者的理想促排卵方案[2-8]，與其他促排卵方案相比對早發LH峰控制更好，其臨床結局可能更優。臨床應用于PPOS方案的孕酮類藥物有醋酸甲羥孕酮(medroxyproges acetate，MPA)、安琪坦及地屈孕酮(dydrogesterone)3種[4-7]。MPA是一種人工合成的孕激素，是PPOS方案中最早使用的孕激素類藥物，但因其存在安全性等問題，促使人們考慮其他孕激素的替代應用。本研究旨在比較地屈孕酮及MPA在PPOS方案中的應用效果，以探討地屈孕酮在PPOS方案中代替MPA的可能性。

資料及方法

一、研究對象

采用回顧性分析方法，選取2017年1月至2020年1月就診于貴州醫科大學附屬醫院生殖中心行PPOS方案促排卵患者的臨床資料。

納入標準：PPOS方案促排卵；凍融胚胎移植(FET)，移植周期為第一周期；移植胚胎為Ⅰ、Ⅱ級卵裂胚或優質囊胚；周期資料完整。

排除標準：夫婦雙方外周血染色體核型不正常；婦科檢查、婦科B超、宮腔鏡檢查發現生殖器異常(宮腔粘連、子宮畸形等)；自身免疫性疾病；男方重度少/弱/畸形精子癥。

共納入符合標準的468周期。根據PPOS方案中孕激素不同分為地屈孕酮組(174周期)和MPA組(294周期)。

二、診療回顧

1.PPOS方案：(1)地屈孕酮組：在月經第2～4天開始給予注射用尿促性素(HMG，樂寶得，珠海麗珠)或基因重組FSH(果納芬，默克雪蘭諾，瑞士；普麗康，歐加農，荷蘭)225～300 U/d促排卵，同時口服地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)40 mg，至HCG扳機日；(2)MPA組：在月經第2～4天開始給予尿促性素(樂寶得)或基因重組FSH(果納芬/普麗康)225～300 U/d促排卵，同時口服MPA(安宮黃體酮，浙江仙琚)6～10 mg，至HCG扳機日。兩組患者達到扳機標準后(至少1個卵泡≥17 mm)，于當晚注射HCG(珠海麗珠)250 μg+曲普瑞林(GnRH-a，益普生，法國)0.2 mg，約36 h后在超聲引導下穿刺取卵。采用常規IVF受精，卵裂胚或囊胚擇優全胚冷凍。

2.FET周期內膜準備：(1)自然周期：適用于月經規律、排卵正常的患者。月經第10～12天開始B超監測卵泡發育；連續血清激素監測提示LH峰出現后24～36 h為排卵時間，B超監測至排卵后進行內膜轉化(口服地屈孕酮片10～20 mg bid × 3 d)；內膜轉化后的2～3 d行胚胎解凍移植。(2)人工周期：對月經周期不規律或無排卵者，于月經周期第2～3天或注射GnRH-a 14～28 d行B超檢查提示卵巢為基礎狀態(子宮內膜厚度<5 mm，無≥10 mm卵泡)，予補佳樂(戊酸雌二醇，拜耳，德國)或芬嗎通(雌二醇，雅培，荷蘭)4～8 mg/d，一周后B超監測子宮內膜生長情況；B超監測提示子宮內膜≥7 mm、E2≥100 pmol/L且孕酮(P)≤3.18 mmol/L時進行內膜轉化；口服地屈孕酮片(10～20 mg bid×4 d)進行黃體支持；于內膜轉化后的4 d行解凍胚胎移植。

三、分析指標

患者基線資料；促排卵資料；FET臨床結局。

本研究僅采用兩種孕激素促排卵所獲得胚胎的首次移植周期計算臨床妊娠率、流產率等妊娠情況。優胚率=優質胚胎數/正常受精卵裂胚胎數×100%；正常受精率=2PN受精卵數/獲卵數×100%；移植周期占比=移植周期數/取卵周期數×100%；周期獲卵率=獲卵周期數/取卵周期數×100%；冷凍周期率=冷凍周期數/取卵周期數×100%；重復取卵率=重復取卵周期數/取卵周期數×100%；剩余胚胎率=剩余胚胎數/總胚胎數×100%；胚胎種植率=孕囊數/移植胚胎數×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/胚胎移植周期×100%；生化妊娠率=生化妊娠周期數/胚胎移植周期×100%；流產率=流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；活產率=活產周期數/胚胎移植周期×100%。

四、統計學分析

結 果

一、患者一般資料

共納入468個PPOS促排卵周期。其中，未獲卵31周期；獲卵437周期，均行全胚冷凍。

按照PPOS方案中孕激素的不同，分為：地屈孕酮組174周期，13例患者重復取卵，未獲卵19周期，獲卵155周期，解凍移植97周期；MPA組294周期，40例患者重復取卵，未獲卵12周期，獲卵282周期，解凍移植156周期。

兩組患者的年齡、體質量指數(BMI)、不孕年限、基礎LH水平、DOR率、Gn天數、竇卵泡數等一般情況比較均無統計學差異(P>0.05)；地屈孕酮組基礎FSH水平顯著高于MPA組(P<0.05)，Gn用量顯著小于MPA組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、PPOS促排卵及受精/胚胎培養結局比較

兩組患者間HCG日LH水平、HCG日內膜、獲卵數、重復取卵率、周期獲卵率、正常受精率、優胚率、移植周期占比、冷凍周期率等比較，均無統計學差異(P>0.05)(表2)；且兩組患者均未出現早發LH峰及中/重度OHSS。

表2 兩組患者促排卵結局的比較

三、FET臨床結局比較

地屈孕酮組和MPA組分別進行了97周期和156周期FET。兩組間剩余胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產率、早產率、活產率等臨床結局比較，均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者FET臨床結局比較(%)

討 論

控制性促排卵過程中，LH過高或出現早發LH峰，可引起卵泡過早黃素化，導致不良妊娠結局和增加周期取消率，因此早發LH峰是臨床工作者在促排卵過程中面臨的重大問題，也是導致周期取消的主要原因[6-7]。MPA為孕激素類藥物，能對下丘腦產生負反饋作用，從而抑制垂體前葉促黃體生成素的合成與釋放[8]。在PPOS方案中MPA的使用雖然取得一定效果，但存在對垂體抑制較深、Gn用量大、時間長等缺點[1]。目前關于MPA用于卵巢刺激安全性的證據是有限的[9]。雖有研究表明MPA不增加子代先天性畸形率，但研究樣本較少，且MPA在動物試驗中存在劑量相關的致畸性和毒性[10]，其安全性仍存在很大爭議。

地屈孕酮是從植物中提取，已被廣泛應用于各種疾病的治療，如子宮內膜異位癥、月經失調、反復流產以及黃體功能不全等[11]。地屈孕酮作為天然孕酮的立體異構體，對孕酮受體有高選擇性，相對于MPA，地屈孕酮副作用較小，口服吸收好，更易被患者所接受，且對血清孕激素水平的檢測沒有影響，因此也就不會干擾排卵或者黃素化的判斷[12-13]。有研究表明，促排卵過程中使用地屈孕酮，其所營造的高孕激素狀態并沒有影響到卵泡的發育及胚胎的質量，對助孕結局可能無負面影響[14]。一項回顧性研究認為，在PPOS方案中應用地屈孕酮不影響新生兒結局或增加先天畸形風險，且可獲得與MPA相當的卵母細胞回收率和妊娠結局[15]。更有研究表明，與MPA相比，地屈孕酮給藥可產生相當數量的高質量胚胎和妊娠結局，且從長期安全性考慮，在卵巢刺激期間，地屈孕酮比MPA更安全[9]。

本研究比較了PPOS方案中地屈孕酮和MPA的治療效果，結果表明兩組患者基線數據(年齡、BMI、基礎LH等)基本相似；兩組間促排卵及受精/培養結局(獲卵數、周期獲卵率、重復取卵率、正常受精率、優胚率、移植周期占比、冷凍周期率)以及FET妊娠結局(剩余胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產率、早產率、活產率)比較均無顯著差異(P>0.05)。PPOS方案中兩種孕激素的使用均無早發LH峰和中重度OHSS發生，說明采用這兩種孕激素的PPOS方案均能有效抑制早發LH峰、降低OHSS發生率。相對于MPA組而言，地屈孕酮組的基礎FSH明顯升高，而促排卵過程中Gn用量明顯降低。在地屈孕酮組年齡略大、基礎FSH水平較高的情況下，能取得與MPA組相似的臨床結局，提示在PPOS方案中地屈孕酮的治療效果與MPA相似，甚至可能更好；同時，在這種情況下地屈孕酮組的Gn用量不是高于MPA組，而是明顯低于MPA組，提示在PPOS方案中使用地屈孕酮能明顯減少Gn使用量。兩組患者的臨床妊娠率、活產率偏低，可能與患者的年齡偏大(平均年齡39歲)、大于35歲患者的構成比較高(>77%)、DOR率較高(>89%)有關。

綜上所述，在PPOS方案中地屈孕酮與MPA的治療效果相當，但使用地屈孕酮可明顯減少Gn用量、且安全性更高，有望在PPOS方案中使用地屈孕酮替代MPA。但本研究樣本量較小，有待擴大樣本量進一步統計。