他克莫司軟膏治療皮膚病的臨床應用及價值評價

曹慧敏，卜玉靜，呂 敏，朱召貞，劉宗銀

(山東瑞安藥業有限公司，山東 濟南 250000)

他克莫司是外用鈣調磷酸酶抑制劑，從鏈霉菌產物中提取獲得，最初用于器官移植后的抗排斥反應。2000年12月，他克莫司軟膏劑獲得FDA批準，2005年4月在中國獲批。該藥物可通過抑制鈣調磷酸酶而發揮免疫作用，其作用機制為通過結合細胞內蛋白FKBP-12來抑制T淋巴細胞活化，進而形成他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調蛋白和鈣調神經磷酸酶的復合物，并抑制了鈣調神經磷酸酶的磷酸酶活性。研究證實，他克莫司軟膏對于特應性皮炎，白癜風，銀屑病，紅斑狼瘡等皮膚疾病的治療均表現出良好的效果，功效與1%醋酸氫化可的松、1%丁酸氫化可的松、0.12%戊酸倍他米松軟膏和1%吡美莫司乳膏相似或更高，且不良反應在治療初期就可以緩解，使用安全。本文綜述了他克莫司軟膏在治療皮膚病的臨床應用并進行價值評價。

1 他克莫司軟膏在皮膚科中的臨床應用

1.1 中重度特應性皮炎

原研公司進行了三項隨機，雙盲，賦形劑對照，多中心，3期研究[1]，以評估他克莫司軟膏對中度至重度異位性皮炎患者的治療效果。一項(兒科)研究包括2～15歲的351例患者，另外兩項(成人)研究包括15～79歲的632例患者。 55%的患者為女性，27%為黑人。在基線時，58%的患者患有嚴重疾病，受影響的平均體表面積(BSA)為46%。超過80%的患者患有異位性皮炎，影響面部和/或頸部區域。 在這些研究中，患者每天兩次應用0.03%他克莫司軟膏， 0.1%他克莫司軟膏或賦形劑兩次，直至其體表面積的10%～100%，最多持續12周。在兒科研究中，0.03%的他克莫司軟膏可改善90%以上的兒科患者，0.1%的他克莫司軟膏可改善90%以上成人患者的癥狀。因此，他克莫司軟膏對中度至重度異位性皮炎患者療效顯著。另外，將吡美莫司乳膏用于成人的中度至重度AD至少覆蓋體表面積的30%時，吡美莫司乳膏1%的全身暴露于活性藥物的劑量低于他克莫司軟膏的0.1%。在一項研究1%吡美莫司乳膏和0.1%他克莫司軟膏的盲法藥代動力學比較中[2]，將37名成人全身總表面積的30%的中度至重度特應性皮炎(AD)成年患者隨機分配了1%吡美莫司乳膏 (n=18)或他克莫司軟膏0.1%(n=19)，每天兩次，共13天，結果發現，吡美莫司治療患者的全身暴露比他克莫司治療的7例患者的平均AUC低四到五倍，因此，他克莫司軟膏的藥物吸收總量較高，生物利用度好。

1.2 白癜風

白癜風是一種常見的慢性皮膚脫色病，局部應用他克莫司軟膏是公認的治療方法。一項隨機的、開放標簽的試驗研究局部鈣調神經磷酸酶抑制劑他克莫司和吡美莫司治療2歲以下嬰兒白癜風的療效[3]，將年齡≤2歲的白癜風嬰兒隨機分配至接受0.03%他克莫司軟膏或1%吡美莫司乳膏的治療，為期6個月。在此期間，每天兩次進行局部治療。記錄治療的病灶的體表面積的比例，位置和可能的不良反應。此外，還通過視覺模擬量表(VAS)評估了患者父母的總體滿意度得分。結果顯示，他克莫司和吡美莫司組的總緩解率(>0%色素沉著)為100%，有效率為(>50%色素沉著)，分別為69.6%和65.2%。同時，位于頭頸部，軀干和四肢的白癜風有效率分別為70%，64.3%和50%，而非節段性和分段節段性白癜風的有效率分別為74.4%和28.6%。據報道，在治療過程中，局部不良反應(包括輕微的發紅和皮膚發紅)的發生率很低。因此，0.03%的他克莫司軟膏或1%的吡美莫司乳膏對嬰兒的白癜風有療效，可在6個月的使用期內達到適當的安全性和耐受性水平，是2歲以下嬰幼兒白癜風的治療選擇。另外，一項雙盲隨機對照研究窄帶-UVB(TL01)聯合他克莫司軟膏(0.1%)對比安慰劑軟膏治療白癜風，根據這項研究，NB-在白癜風患者中，UVB和他克莫司軟膏(0.1%)比單獨使用UV治療更有效，且他克莫司的作用與總劑量有關。他克莫司局部用藥已證明對成人白癜風同樣有效。Silpa Archa等研究比較了0.1%他克莫司軟膏與0.1%糠酸莫米他松乳膏對成人白癜風的療效和安全性，證實兩種治療方法對白癜風均有效，0.1%他克莫司軟膏的不良反應較少[4]。

1.3 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎是一種常見的慢性皮膚炎癥，其特征是皮膚出現紅色，剝落，油膩的區域，最常見于頭皮、鼻唇溝、耳朵、眉毛和胸部。當前治療和預防方案通常包括抗真菌劑，最常見的是唑類，局部類固醇，局部鈣調神經磷酸酶抑制劑(如他克莫司和吡美莫司)[5]。Joly.P等比較0.1%他克莫司軟膏與1%環吡氧胺乳膏作為嚴重脂溢性皮炎維持治療的療效和耐受性。患者最初每天接受兩次去甲酰胺0.05%乳膏治療，持續7天。在開放期之后患者被隨機分配接受0.1%他克莫司或環吡氧胺1%乳膏，每周兩次，共24周，他克莫司組的患者完全緩解的持續時間比環吡氧胺組的患者更長，對應的復發風險比為0.44，因此對于面部嚴重脂溢性皮炎患者，0.1%他克莫司軟膏比1%環丙氧胺更有效[6]。

1.4 慢性光化性皮炎

慢性光化性皮炎是一種免疫介導的光皮病，其特征是光敏性增強導致濕疹出疹。雷希春[7]比較了他克莫司軟膏和糠酸莫米松在慢性光化性皮炎患者中的療效及安全性，結果發現兩種藥物臨床有效率均為100%，且他克莫司軟膏長期不良反應較低，因此該藥物可作為治療慢性光化性疾病的替代藥物。在頑固性慢性光化性皮炎患者中，應用0.1%的他克莫司軟膏加上嚴格的物理和化學紫外線以及可見光防護被證明可以在幾周內幾乎完全清除CAD的受影響區域。他克莫司局部應用的安全性高，長期治療具有較低的風險[8]。在一項開放性試驗中，年齡在51至80歲之間的6例男性慢性光化性皮炎患者每天兩次在面部和頸部使用0.1%他克莫司軟膏。他克莫司軟膏有效治療了所有患者的皮膚變化，在2周內癥狀有所改善，在4周內癥狀得到了很大改善。在所有患者中，均發生了短暫的局部刺激感，但在整個研究過程中(0.5至2.5年)未發生其他不良事件。因此，局部他克莫司軟膏治療慢性光化性皮炎的面部病變有效且耐受性良好，并可能提供長期的益處[9]。在頑固性慢性光化性皮炎患者中，應用0.1%的他克莫司軟膏加上嚴格的物理和化學紫外線以及可見光防護被證明可以在幾周內幾乎完全清除CAD的受影響區域。他克莫司局部應用的安全性高，長期治療具有較低的風險[8]。

1.5 玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡是病因不明的常見的慢性炎癥性皮膚病，隨著相關研究和醫學技術的發展，玫瑰痤瘡的臨床治療中不斷出現新技術和方法。在面部區域過量局部使用皮質類固醇激素通常會導致類固醇誘導的玫瑰痤瘡。采用他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的整體護理可以改善患者癥狀，縮短治療時間，提高患者生活質量和護理滿意度[10]。在一項為期12周的開放標簽試驗中，對24例患有紅斑毛細血管擴張或丘疹性酒渣鼻的患者進行了0.1%他克莫司外用藥膏的治療，紅斑痤瘡在兩種亞型中均得到顯著改善[11]。

1.6 過敏性紫癜

過敏性紫癜是一種以小血管炎為主要病變特征的血管炎，致病機理仍不清楚。郭智蘭[12]通過對比研究證實，他克莫司與嗎替麥考酚酯治療Ⅲ～Ⅴ型過敏性紫癜患兒后，兩種藥物均可顯著改善皮疹、關節、消化道癥狀，療效相當，但他克莫司不良反應較少，值得臨床推薦。

1.7 紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡是亞洲太平洋地區較常見的自身免疫性風濕性疾病。在某些亞洲國家中，由于診斷延遲，藥物使用受限，并發癥增加以及耐受性和堅持治療等問題，系統性紅斑狼瘡的預后仍然不理想[13]。Yoshimasu等[14]研究他克莫司局部用藥治療11例皮膚性紅斑狼瘡和皮肌炎患者的面部皮膚病變。 在11例患者中，他克莫司治療后6例(3例系統性紅斑狼瘡，1例盤狀紅斑狼瘡和2例皮肌炎)表現出明顯的皮膚病變消退，但4例患者(3例盤狀紅斑狼瘡和1例皮肌炎)對該療法有抵抗力。對于面部紅斑病變，在系統性紅斑狼瘡和皮肌炎中出現水腫或毛細血管擴張變化，觀察到良好的反應。

1.8 銀屑病

銀屑病是人類最常見的皮膚疾病之一， 它的特征是角質形成細胞過度生長和異常分化，但是通過適當的治療是完全可逆的。他克莫司的局部和口服給藥已證明在治療銀屑病方面具有相當大的功效。外用他克莫司對曲側銀屑病特別有效，這可能是由于在這些銀屑病病變中硬結程度降低，與身體上的過度角化銀屑病斑塊相比，皮膚滲透性更強。外用他克莫司似乎具有作為皮質類固醇保留劑的作用，與其他外用制劑相比，副作用更少[15]。10% 到 20% 的銀屑病病例會出現眼部表現，通常是雙側的，并且經常在銀屑病惡化期間出現。嚴重的角膜受累很少見，但可能是毀滅性的。繼發于銀屑病惡化的無菌角膜浸潤可使用 0.02% 外用他克莫司軟膏治療，癥狀和浸潤得以消退[16]。Brune等[17]在為期6個月的單中心開放標簽試驗中，對11名年齡在6～15歲之間的面部或跨界區域銀屑病患者進行了評估。在治療的前30天內，每位使用他克莫司軟膏的患者均取得了明顯的改善。每種疾病跡象和總體嚴重程度評分均達到統計學上的顯著改善。在觀察的6個月中報告的唯一不良事件是一名患者出現明顯的瘙癢。因此，他克莫司軟膏是治療兒童面部或三緣間銀屑病的有效方法。一項隨機對照的開放標簽研究探討0.1%他克莫司軟膏在指甲銀屑病中的作用，研究共招募了21位銀屑病患者，在第12周，相對于對照組， 1%他克莫司軟膏治療過的手獲得統計學上顯著的改善(P <0.001)[18]。

1.9 其他皮膚病

他克莫司軟膏在大多數患者中具有治療類固醇難治性慢性皮膚病和移植物抗寄主病的紅斑和瘙癢的功效。Shipley等[19]通過文獻統計發現氯倍他索或他克莫司均可改善口腔扁平苔蘚病變的幾率，他克莫司改善率為氯倍他索的 1.21倍，因此推薦他克莫司作為該疾病一線治療藥物。他克莫司具有調節膠原蛋白生成和成纖維細胞活性的活性，因此，可能在預防增生性瘢痕方面發揮作用[19]。另外，Koura等[20]證實他克莫司軟膏可清除非典型面部壞死性脂質。因此，他克莫司軟膏在多種皮膚病的治療中有巨大潛力，需要臨床摸索。

2 他克莫司軟膏診療指南推薦

多項臨床指南證實他克莫司軟膏用于皮膚病的有效性及安全性。《中國特應性皮炎診療指南(2020版)》明確指出外用鈣調神經磷酸酶抑制劑對于面頸部、乳房及生殖器等多個部位有很好的療效，且不良反應少，可長期使用。目前制成外用制劑治療皮膚病的外用鈣調神經磷酸酶抑制劑，只有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏。其同類藥物1%吡美莫司乳膏適用于輕度至中度特應性皮炎，而他克莫司軟膏更加適用于中重度特應性皮炎。

《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》推薦鈣調磷酸酶抑制劑作為面部及反向銀屑病的首選治療方案，其不良反應明顯低于糖皮質激素。1%他克莫司軟膏治療面部及反向銀屑病，用藥兩周后開始起效，8周可使65%的患者皮損基本消退，聯合糖皮質激素或序貫療法，效果更加顯著。

《皮膚型紅斑狼瘡診療指南(2019版)》指出他克莫司軟膏具有亞急性紅斑狼瘡和急性紅斑狼瘡具有明確的療效。老年皮膚瘙癢癥診斷與專家共識提出他克莫司不僅具有強效的抗炎作用，還能抑制皮膚神經纖維生長，修復皮膚屏障，因此可作為老年皮膚瘙癢癥的推薦用藥。另外，白癜風診療共識(2021版)推薦他克莫司軟膏可治療兩歲以上進展期白癜風，且療效確定。可見，他克莫司軟膏在多種皮膚疾病的治療中，療效肯定，具有顯著的臨床地位。

3 不良反應[21, 22]

他克莫司作為最廣泛應用的皮膚病學產品之一，已有超過1.9萬名患者(包括約7600名兒童)參加了他克莫司軟膏臨床開發計劃。他克莫司軟膏日本和美國的說明書分別于 2003 年和 2006 年更新，包括一個關于接受局部鈣調神經磷酸酶抑制劑治療的患者患皮膚癌和淋巴瘤的理論風險的黑框警告。然而，他克莫司軟膏已在全球范圍內用于治療成人和兒童 AD 患者超過 15 年。現有數據表明該藥物有效且耐受性良好。他克莫司軟膏全身藥物吸收可以忽略不計，不太可能導致全身免疫抑制。目前沒有強有力的證據表明接受治療的患者的惡性腫瘤發生率增加，上市后監測研究的觀察數據顯示沒有安全問題。在缺乏有力證據的情況下，日本說明書中關于致癌可能性的警告似乎不合理，應重新考慮。因此，他克莫司軟膏具有良好的耐受性，可用于較廣泛的皮膚類疾病。

4 用藥成本

目前原研公司LEO Pharma A/S生產的他克莫司軟膏已在國內進口上市，國內批準的仿制藥公司共7家，見表1。目前，他克莫司軟膏10g∶10mg(0.1%)中標價格為78～140元/盒，10g∶3mg(0.03%)中標價格為79.8～120元/盒，其同類藥物吡美莫司乳膏15g∶0.15g中標價137.4～160.65元/盒。他克莫司軟膏不僅有專為兒童使用的用藥規格，且以更低的成本產生了更好的結果。

表1 他克莫司軟膏國內批準情況

5 結語

他克莫司作為外用鈣調磷酸酶抑制劑的代表藥物之一，有多項臨床指南推薦，在皮膚病治療中療效確切，安全性高，用藥成本低，其作用機制和臨床應用需進一步的研究及擴展。