吳煜治療中晚期肝癌用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘

宋金潔 李中玉 郭中寧 吳 煜

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091

原發(fā)性肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一，死亡率位于第3 位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2020 年全球新增病例約90.6 萬例，死亡83 萬例[1]。在我國，肝癌的發(fā)病率和死亡率分別位于第4 位和第2 位[2-5]。中晚期肝癌患者病情進(jìn)展迅速，體質(zhì)差，5 年總體生存率不足5%[6-7]。這些患者常不能耐受西醫(yī)常規(guī)的介入及靶向等治療[8]。中醫(yī)典籍雖無“肝癌”一詞，但結(jié)合其臨床表現(xiàn)，可歸為“肝積”“鼓脹”“癥瘕”等范疇，病機(jī)常表現(xiàn)為正虛邪實(shí)[9]。如何利用中醫(yī)藥的辨證論治，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期成為目前肝癌治療的焦點(diǎn)。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科主任吳煜教授，長期致力于惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療與研究，在肝癌的中西醫(yī)結(jié)合治療上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究采用中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），對(duì)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析吳煜教授的用藥經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)傳承以及肝癌的辨證論治提供數(shù)據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年9 月至2018 年12 月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科吳煜教授門診的中晚期肝癌患者的中藥處方作為研究對(duì)象。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且巴塞羅那分期為B 期、C 期、D 期[11]；②年齡＞18 歲，性別不限；③有完整的中醫(yī)四診資料及處方記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝癌并發(fā)癥者，如肝癌破裂出血、肝性腦病等；②合并其他惡性腫瘤需要治療者；③正在參與藥物臨床實(shí)驗(yàn)；④患有嚴(yán)重的心腦血管、腎臟等疾病或伴有嚴(yán)重的精神障礙；⑤缺少中藥處方或單個(gè)患者累計(jì)處方少于2 個(gè)月。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

對(duì)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的處方進(jìn)行藥物提取并建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中藥學(xué)》[12]和《中華人民共和國藥典》[13]對(duì)藥品名進(jìn)行規(guī)范化處理，如“云苓”“白茯苓”等統(tǒng)一規(guī)范為“茯苓”。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[14-16]。藥物使用頻次：提取處方中的藥物組成，按照藥物使用頻次由高到低進(jìn)行排序。組方分析：設(shè)置合適的支持度與置信度，獲取核心組合，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。新方分析：設(shè)置合適的相關(guān)度與懲罰度，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析提取新組合，獲取新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次

共納入處方382 首，使用中藥共109 味，使用頻次5836 次。使用頻次＞100 次的共24 味。見表1。

表1 高頻藥物使用情況（＞100 次）

2.2 藥物的性味歸經(jīng)分布

納入分析的處方中，所用藥物的藥性以溫性頻次最高（1734 次），其次為平性（1512 次）和寒性（1157 次），涼性（310 次）和熱性（1 次）較少。藥味以甘味（2828 次）和苦味（2333 次）使用頻次最高，其次為辛味（1587 次）和咸味（241 次），酸味（36 次）及澀味（18 次）較少。藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)（2313 次）和肺經(jīng)（1979 次）最高。見表2。

表2 藥物歸經(jīng)頻率分布表

2.3 藥物組合規(guī)律分析

設(shè)置支持度為200，置信度為0.95，常用的藥物組合為太子參-茯苓、浙貝母-太子參、浙貝母-茯苓，具體見表3。對(duì)納入分析的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置置信度為1，具體見表4，網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度200，置信度0.95）

表3 藥物組合使用情況（支持度＞95）

表4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況（置信度=1）

2.4 基于熵聚類的處方分析

結(jié)合吳煜教授的用藥經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)不同參數(shù)獲取的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行預(yù)讀，以相關(guān)度為7，懲罰度為4，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，得到10 組由3～5 味藥物組成的核心組合，具體如下：枳殼-半夏-黃芪、枳殼-制天南星-蛇六谷、石見穿-女貞子-土貝母-雞血藤、石見穿-女貞子-土貝母-制天南星-蛇六谷、浙貝母-茯苓-太子參、浙貝母-炒麥芽-茯苓-陳皮、莪術(shù)-土鱉蟲-太子參、莪術(shù)-太子參-姜黃、炒麥芽-砂仁-菟絲子-枸杞子、甘草-千年健-石斛。同時(shí)得到6 首新方，具體：①枳殼、女貞子、白術(shù)、制天南星、蛇六谷；②石見穿、女貞子、土貝母、雞血藤、制天南星、蛇六谷；③浙貝母、茯苓、太子參、炒麥芽、陳皮；④莪術(shù)、土鱉蟲、太子參、姜黃；⑤炒麥芽、砂仁、菟絲子、枸杞子、茯苓、木香；⑥甘草、半夏、千年健、石斛。

3 討論

吳煜教授認(rèn)為肝癌病位在肝，與脾的關(guān)系也非常密切。肝主疏泄，脾主運(yùn)化，肝的疏泄有賴于脾運(yùn)化水谷精微的滋養(yǎng)。若脾運(yùn)失司，水谷精微不歸，變?yōu)樘禎駜?nèi)濁，滯于肝臟，滲于肝絡(luò)，阻塞氣血流通，使痰瘀長養(yǎng)于肝臟化生癌毒，正如《景岳全書》記載“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”[17]。吳煜教授認(rèn)為單純的化痰散結(jié)易耗傷正氣[18]，故臨證常以益氣化痰法為主，扶正祛邪并進(jìn)，標(biāo)本兼顧[19]，常選用太子參、茯苓、黃芪等健脾益氣類藥物和伸筋草、半夏、制天南星、蛇六谷等辛溫化痰類藥物。《證治匯補(bǔ)》中云“痰挾痰血，結(jié)成窠囊者，宜逐瘀行氣”[20]。《讀醫(yī)隨筆》記載“膽木春生，余氣從之，故凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”[21]。在本研究中，吳煜教授臨證常選用雞血藤、赤芍、郁金等養(yǎng)血活血藥及柴胡、枳殼等疏肝理氣藥，疏通氣血，合肝體陰而用陽的生理特點(diǎn)。吳煜教授從“風(fēng)木相應(yīng)”出發(fā)，臨證常選用伸筋草、制天南星、威靈仙等“風(fēng)藥”，一方面風(fēng)藥清揚(yáng)升散，可引藥力直達(dá)肝臟；另一方面風(fēng)藥有辛香走竄之性，具有祛瘀散結(jié)通絡(luò)之功。與浙貝母、土貝母、石見穿等化痰散結(jié)之品可使郁結(jié)散、滯阻通，以順肝木曲直之性。關(guān)聯(lián)規(guī)則中的“太子參、伸筋草、石見穿->浙貝母”及“制天南星、黃芪、伸筋草->浙貝母”等也佐證了吳煜教授的用藥習(xí)慣。藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則中顯示黃芪、白術(shù)、太子參之間三者相互關(guān)聯(lián)。吳煜教授認(rèn)為三者不僅有健脾益氣、培補(bǔ)中焦的功效，而且可運(yùn)土達(dá)木，以遂肝木舒暢之性，使氣血充和調(diào)達(dá)。正如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所載“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理”[22]。

此外，本研究所獲取的核心組合較好反映了吳煜教授的用藥習(xí)慣，如“莪術(shù)-土鱉蟲-太子參”具有益氣活血、通絡(luò)之通之效，可用來治療肝癌癌痛明顯的患者。現(xiàn)代藥理研究表明，土鱉蟲中含有的尿囊素和氯氮卓等成分具有鎮(zhèn)痛作用，且與兩者含量成正比；此外土鱉蟲能夠減輕組織缺血、缺氧導(dǎo)致的炎癥疼痛[23-25]。新方“炒麥芽、砂仁、菟絲子、枸杞子、茯苓、木香”等以健脾理氣，滋陰補(bǔ)腎為主，可將這類組合應(yīng)用于緩解化療及靶向藥物治療所致的消化道反應(yīng)或骨髓抑制。這類患者病機(jī)多為正虛而推動(dòng)無力，局部氣血郁滯，故在其治療方面當(dāng)以補(bǔ)助通，通補(bǔ)結(jié)合，以達(dá)標(biāo)本兼顧之效。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)吳煜教授治療晚期肝癌的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到藥物使用頻次、性味歸經(jīng)以及藥物組合規(guī)律等結(jié)果，佐證了吳煜教授治療肝癌的學(xué)術(shù)思想，對(duì)中晚期肝癌的中醫(yī)治療提供新思路。本研究所獲取的核心組合及新處方，對(duì)臨床用藥具有一定的參考意義，但仍需在臨床中進(jìn)一步驗(yàn)證。