基于數據挖掘方法探究中藥改善子宮內膜容受性的用藥規律

于 琴 趙以琳 周 娟 嚴 驊

上海中醫藥大學附屬曙光醫院生殖醫學中心，上海 201203

子宮內膜容受性（endometrial receptivity，ER），即子宮內膜允許胚胎定位、黏附、穿透并最終允許胚胎著床的能力[1]。研究表明[2]，反復移植失敗的原因中，ER 占據2/3。因此，在移植優質胚胎過程中，提高ER顯得尤為重要[3-4]。目前常用改善ER的方法主要有：促進子宮內膜生長、增加子宮血供、抑制子宮收縮、機械損傷子宮內膜、宮腔灌注等[5-9]，中醫藥在輔助生殖的各個環節中均可發揮作用，特別在改善ER、提高妊娠率等方面具有明顯優勢[10]。本研究通過收集中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫中中醫藥改善ER 近10 年的文獻，探索其組方用藥規律，以期為中醫藥改善ER 提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 處方來源

1.1.1 資料來源 以“子宮內膜容受性”“中藥”“中醫”為檢索詞進行組合，收集2010 年1 月至2020 年6 月中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫發表的有關中醫藥改善ER的論文。

1.1.2 納入標準 中醫藥治療明確診斷為低ER的臨床觀察及醫家經驗文獻；有完整的處方組成、藥味、藥量參與治療；明確記錄是在中醫藥的參與下患者的ER提高的論文。

1.1.3 排除標準 同一名醫經驗重復發表的文獻；動物實驗類文獻；內服和外治同用的文獻；方藥描述模糊的文獻。

1.1.4 文獻數據的篩選 按照檢索規則檢索文獻，排除各個數據庫重復及不合格文獻后，再按納入與排標準篩選得到最終納入的文獻。

1.2 數據的規范及數據庫的建立

采用一人錄入，一人檢查的方法將最終納入的文獻數據錄入Microsoft Excel 表中，參照第5 版《中藥學》[11]及2015 版《中華人民共和國藥典》[12]將中藥名稱、炮制方法及中藥性味進行統一規范，如將“仙靈脾”規范為“淫羊藿”，“熟地”規范為“熟地黃”等，將“微寒、微辛”規范為“寒、辛”等。

1.3 數據分析

利用Microsoft Excel 對中藥、藥味、藥性、歸經頻次進行統計。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對高頻藥物進行關聯規則分析，將支持度設置為20%，置信度設置為80%，最大前項數設置為5。其中支持度表示前項和后項藥物同時出現的頻率，置信度表示前項藥物存在的前提下后項藥物出現的概率，提升度反映了關聯規則中的藥物之間的相關性；提升度＞1 且越高，表明正相關性越高；提升度＜1 且越低表明負相關性越高；提升度=1 表明沒有相關性。使用Apriori 建模挖掘高頻藥物之間的配伍關系繪制高頻藥物的關聯網絡可視化圖，將可顯示的最大鏈接數設置為80，并將記錄過多或記錄過少的丟棄，其中最大鏈接數為兩味中藥在同一處方中出現次數。線條虛實和粗細與關聯程度的強弱呈正相關，即虛線表示關聯程度最弱。使用IBM SPSS Statistics 21 統計軟件進行聚類分析。

2 結果

檢索規則共檢索到文獻466 篇，排除各個數據庫重復及不合格文獻320 篇，初步納入146 篇，根據納入與排標準最終納入88 篇文獻。

2.1 用藥頻次分析

88 篇文獻中共有110 首處方，142 味中藥。使用頻數≥15的中藥有30 味，使用頻數最高前5 味中藥依次為菟絲子、當歸、熟地黃、丹參、香附。見表1。

表1 改善子宮內膜容受性使用中藥頻數（≥15 次）

2.2 高頻藥物（頻數≥15 次）的四氣五味及歸經

高頻藥物按藥味分為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡，頻次最高的前3 位是甘（605 次）、苦（342 次）、辛（290 次）。高頻藥物按藥性分為寒、溫、涼、平，頻次最高的前兩位是溫（507 次）、平（260 次）。中藥按歸經，頻次最高的前3 位是，肝（732 次）、腎（494 次）、脾（457 次），詳見圖1～3。

圖1 高頻藥物藥味統計（頻數≥15 次）

圖2 高頻藥物藥性統計（頻數≥15 次）

2.3 高頻藥物（頻數≥15 次）關聯規則分析

對高頻藥物進行關聯規則分析，剔除支持度＜20%，置信度＜80%的關聯規則，最終得到核心藥組21 條，其提升度均＞1，表示均為有效規則。并按照置信度由高到低排列（表2），其中置信度最高的為當歸-川芎-熟地黃，支持度最高的為菟絲子-熟地黃-當歸，提升度最高的為當歸-川芎-熟地黃、當歸-川芎。因將最大鏈接數設置為80，故在挖掘高頻藥物之間的配伍關系時剔除牡丹皮、紫石英、川牛膝及陳皮，最終關聯網絡可視化圖發現當歸與熟地黃、白芍、菟絲子之間，熟地黃、當歸、菟絲子之間關聯程度強。見圖4。

圖3 高頻藥物歸經統計（頻數≥15 次）

表2 高頻藥常用藥對關聯規則

圖4 高頻藥物的關聯網絡圖

2.4 高頻藥物（頻數≥15 次）聚類分析

高頻藥物聚類分析發現可將藥物分為白術-黨參-茯苓-白芍-炙甘草-杜仲-紫河車-山藥-山茱萸-菟絲子-枸杞子-熟地黃-女貞子、當歸-川芎-赤芍-紅花-香附-陳皮-柴胡-牡丹皮-丹參-黃芪、續斷-川牛膝-雞血藤、巴戟天-紫石英-淫羊藿-肉蓯蓉4 類。見圖5。

圖5 高頻藥物（頻數≥15 次）聚類分析

3 討論

祖國傳統醫學并無ER的記載，現可將其歸屬于“不孕”的范疇。《素問·上古天真論》曰：“腎氣盛，天癸至，任脈通……故有子……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”形象的指出了腎氣對女性生殖的影響[13]。《張氏醫通》記載：“氣滯……故爾不能成孕。”可見肝氣郁結，氣機不暢，血海蓄意失常，則影響胎孕[14]。《傅青主女科》中有“脾胃之氣雖充于脾胃之中……無腎中之火氣，則脾之氣不能化”的記載，說明脾為后天之本，腎為先天之本，脾腎精血互生互養[15]。夏中穎等[16]將病機歸納為臟腑功能失調，認為不孕癥的發生與肝、脾、腎密切相關。

本研究通過對近10 年來中醫藥改善ER的110首處方的用藥頻次分析顯示，使用頻數前5 味中藥依次為菟絲子、當歸、熟地黃、丹參、香附，可見中藥改善ER 以補益肝腎、調理氣血為主。分析高頻藥物四氣五味及歸經發現，改善ER的藥味以甘、苦、辛為主，藥性上多選用溫、平類。高頻藥物歸經以肝脾腎為主，與夏中穎等[16]歸納的一致。

高頻藥物關聯分析顯示當歸-川芎-熟地黃為置信度及支持度均較高的藥組，此三味藥取自“婦科第一方”—四物湯。相關研究表明四物湯有抗自由基損傷、調節免疫功能、調節內分泌等作用[17-18]。其中當歸有補血和血之功，川芎則可祛風活血行氣，加之熟地黃補血養陰共湊補血不滯血，行血不傷血之功。藥理研究表明[19]當歸中約含有15%的多糖，具有增強免疫的功效。熟地黃中的粗多糖也具有增強免疫的功能[20]。川芎中的川芎生物堿在抑制血栓形成、血小板聚集、子宮平滑肌收縮等方面具有明顯效果[21]。

高頻藥物共聚為4 類，聚類2 主要以理氣調經，活血化瘀為主。聚類1、3、4 體現了補益肝腎、益氣養血。聚類1 與毓麟珠組成相似，方中四君子補氣，菟絲子、杜仲、紫河車、枸杞子、女貞子補腎強腰膝益精髓，山藥補脾健胃，佐以熟地黃滋陰補血。全方既滋先天腎氣，又補后天脾氣，使經血充足，沖任得養，胎孕乃成[22]。研究發現菟絲子、杜仲具有調節性激素水平，改善下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂的功效[23-24]。鹿角膠具有補血活血、壯陽、抗炎鎮痛的作用[25]。王晨曄等[26]發現毓麟珠加減可以通過降低血清miRNA-31水平，增強種植窗口期子宮內膜Foxp3、eNOS miRNA 表達來改善反復移植失敗的患者的ER。

ER 是影響胚胎著床的重要因素，目前臨床上ER的診斷標準及治療方法尚在不斷的探索研究中，本研究通過對110 首改善ER的處方進行統計分析，發現了一些中藥配伍規律，治療上以補益肝腎、調理氣血為主，為中醫藥改善ER 提供了處方用藥的思路。由于本文只是初步探索中藥改善ER的規律，所以臨床上尚需要不斷地深入研究。