載藥微球-TACE 治療難治性婦科惡性腫瘤肝轉移12 例

王惠文， 劉瑞寶， 李曉婧， 何東風

女性惡性腫瘤主要有乳腺癌，宮頸癌，子宮內膜癌及卵巢癌等， 據2018 年全球癌癥統計數據報告，這些疾病發病率及死亡率位居前列［1］。 這些疾病嚴重威脅著廣大女性的健康。 肝臟是這些疾病常見的轉移部位。 針對手術后復發轉移及放化療失敗的難治性婦科惡性腫瘤肝轉移患者， 尋找一種安全，有效的治療手段是臨床上迫切需要的。 傳統的TACE 在治療局部肝轉移癌患者中取得了一定的療效［2-4］，但總體效果還有待進一步提高。 近年來，載藥微球栓塞（DEB-TACE）在治療原發性肝癌及結直腸癌肝轉移患者中取得了令人滿意的療效［5-10］。 本課題探索DEB-TACE 在治療難治性婦科惡性腫瘤肝轉移患者中的安全性及療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018 年2 月至2019 年5 月收治的婦科惡性腫瘤肝轉移患者12 例， 所有患者均為外科手術后或系統放化療后疾病進展（定義為難治性婦科惡性腫瘤），3 例患者初次發病時出現肝轉移，9 例患者在疾病治療期間出現肝轉移。 平均年齡（51.3±9.8）歲。 腫瘤平均直徑（4.7±1.9） cm。 原發疾病包括乳腺癌5 例，宮頸癌4 例，卵巢癌2 例，子宮平滑肌肉瘤1 例。 所有患者均有病理學診斷，DEB-TACE 治療前簽署手術知情同意書。 患者一般臨床資料見表1。

表1 患者一般臨床資料

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前常規行上腹增強CT 或MRI，心電圖，血常規，凝血功能，生化檢查，體能評分及肝功能評分。

1.2.2 術中操作 選用恒瑞公司的CalliSpheres 載藥微球100～300 μm，加載注射用鹽酸表柔比星40 mg。術中插管根據病變范圍和程度，如為彌漫性分布的病灶，將微導管置于左右肝動脈主干，避開膽囊動脈及肝外供血動脈；如為局限了于肝段及亞段的病灶，應超選擇插管。 注射時緩慢推注微球，推注過程中避免微球沉積，使用1 mL 注射器，采用脈沖式注射法。 栓塞終點為3～4 個心動周期對比劑不排空視為完全栓塞，等待5 min 后再次造影，若還存在腫瘤染色，則繼續進行栓塞，直到腫瘤染色消失。

1.2.3 術后隨訪及評估 術后4～6 周進行隨訪。常規復查上腹增強CT 或MR，血常規，凝血功能，生化檢查等。 采用改良實體瘤療效評價標準mRECIST評估療效：①完全緩解（CR） 動脈期增強檢查所有目標病灶消失。 ②部分緩解（PR） 動脈期增強目標病灶直徑總和縮小≥30%。 ③疾病穩定（SD）病灶縮小未達部分緩解或病灶增加未達疾病進展。 ④疾病進展（PD）動脈期增強目標病灶直徑總和增加≥20%或出現新病灶。 如完全緩解每2 個月隨訪1 次；如有病灶殘留給予第2 次治療；如疾病進展，可再次治療，2 次治療后疾病評估為不可控制進展，則停止治療。 病例展示見圖1。

圖1 治療經過展示

1.3 統計學分析

采用中文版SPSS17.0 統計學軟件。 計算患者平均年齡及平均腫瘤直徑，以均值±標準差表示。 統計首次治療后出現的各級不良反應的例數；統計治療后3 個月及6 個月達到CR，PR，SD，PD 的例數，計算總緩解率ORR 及疾病控制率DCR。

2 結果

所有患者均完成DEB-TACE 治療， 平均治療（2.1±0.8）次（1～3 次）。

2.1 療效分析

根據改良實體瘤療效評價（mRECIST）標準，在術后3 個月及6 個月達到CR，PR，SD，PD 分別為（2，7，2，1 例）和（2，6，2，2 例），總緩解率ORR 分別為75%，50%，疾病控制率（DCR）分別為91.7%，83.3%。其中在治療后3 個月及6 個月時分別有2 例患者達到完全緩解。

2.2 不良反應

根據Common Terminology Criteria For Adverse Events（CTCAE） Version 5.0，常見不良反應為細胞毒性反應、肝功能一過性受損、發熱、惡心嘔吐及腹痛，不良反應大部分在3 級以下，無嚴重不良反應及與手術相關的死亡病例。 見（表2）。

表2 治療后各級不良反應情況 例

3 討論

據2018 年全球癌癥統計數據： 中國癌癥新發病例380.4 萬例， 占全球癌癥新發病例人數的20%以上，其中乳腺癌在女性發病率排名第1，宮頸癌位居第2，以及子宮體癌及卵巢癌發病率都位于前列［1］。這些疾病嚴重威脅著廣大女性的身體健康。肝臟是這些疾病常見的轉移部位。 婦科惡性腫瘤出現肝轉移，經積極治療后出現耐藥及進展等情況給臨床治療帶來更大的困難。 有文獻報道針對肝轉移灶進行外科手術或局部射頻消融等治療手段可使患者從中獲益［11-13］。 然而，不適合外科切除或局部消融治療的患者，傳統的TACE 也為患者提供了一種有效的選擇［2-3］。 近年來隨著栓塞材料的不斷創新，藥物洗脫珠栓塞微球給臨床治療帶來更好的療效。 文獻報道DEB-TACE 在治療原發性肝癌及肝轉移癌中取得了良好的效果［14-17］。

藥代動力學研究證明與傳統TACE 相比，DEBTACE 有肝臟局部藥物濃度高，持續時間長，而外周血液循環藥物濃度低，全身不良反應小等優點。 在治療原發性肝癌，DEB-TACE 與c-TACE 相比，患者耐受性及短期療效更好［18-20］。 文獻關于轉移性肝癌藥物洗脫珠治療的指南，大多針對結直腸癌肝轉移患者， 推薦使用加載伊利替康的藥物洗脫珠治療。報道無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者采用DEB-TACE 治療可以延長疾病無進展時間和總生存時間。 而且，對伊利替康全身靜脈化療耐藥的患者，采用加載伊利替康的DEB-TACE 仍然有效［21］。

Lin 等［22］報道一組乳腺癌肝轉移患者給予阿霉素DEB-TACE 治療，疾病控制率達到83%。 本研究結果證明采用DEB-TACE 治療婦科惡性腫瘤肝轉移患者， 在術后3 個月及6 個月總緩解率ORR 分別為75%，50%， 疾病控制率DCR 分別為91.7%，83.3%，與上述結果基本一致。 其中在治療后3 個月及6 個月時分別有2 例患者達到完全緩解。 不良事件主要有細胞毒性反應、惡心、嘔吐，疼痛，發熱，肝功能一過性改變等， 無嚴重不良事件及死亡病例。有文獻報道RFA 在治療乳腺癌肝轉移患者中起到良好的效果［23］。 我們的研究中有3 例患者接受過射頻消融治療， 其中1 例達到完全緩解，2 例部分緩解，提示我們在消融不到的危險區域或未完全壞死的區域聯合動脈栓塞治療可能會使患者獲得最大程度的益處。