達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭合并2型糖尿病的效果及對血糖波動的影響

吳飛雪，漆潔

廣西柳州市人民醫院心內科，廣西柳州 545001

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為心臟射血功能障礙，心搏出量難以滿足機體代謝需要的一種病理狀態，為心血管疾病終末期表現及主要死因[1-2]。2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）為臨床常見的一種慢性代謝性疾病，指胰島素分泌不足或胰島素抵抗所致的血糖水平升高，長期處于高血糖狀態可導致大血管、微血管病變，進而危害腎臟、心臟等重要器官[3-4]。CHF與T2DM均有高血糖、高脂血癥等共同高危因素，這些因素互相作用可形成惡性循環，使得CHF病情進一步惡化，如何改善CHF合并T2DM預后為目前臨床面臨的重點[5]。達格列凈為一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，作為一種新型治療T2DM的降糖藥可選擇性抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，促進尿糖排泄，降低血糖水平[6]。沙庫巴曲纈沙坦為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）及利鈉肽系統，促使交感神經活性下降，對心肌肥大及纖維化進行抑制，增強利尿作用，其在改善心力衰竭、控制血壓方面的作用已得到臨床證實[7]。該研究將達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦用于2020年1月—2021年2月收治的36例慢性心力衰竭合并2型糖尿病治療中，并以接受常規治療+沙庫巴曲纈沙坦的36例患者為對照，旨在評價其效果及對血糖波動的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇72例慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者為研究對象，根據入院順序分為對照組（2019年1—12月）和研究組（2020年1月—2021年2月），各36例。對照組男20例，女16例；年齡51～78歲，平均（64.58±1.27）歲；紐約心臟病協會（NYHA）分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級14例；糖尿病病程1～15年，平均（8.05±1.07）年。對照組男21例，女15例；年齡52～77歲，平均（64.52±1.21）歲；紐約心臟病協會（NYHA）分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級13例；糖尿病病程1.5～16年，平均（8.12±1.14）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：均符合《內科學》[8]中CHF、T2DM的診斷標準，存在呼吸困難、下肢水腫等心力衰竭癥狀，且有明確糖尿病史；近期均未接受相關治療；NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；患者及家屬均對研究知情，且簽訂同意書；研究經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：合并肝腎、凝血、循環等功能障礙者；合并先天性心臟病者；合并心源性休克者；合并急慢性全身感染性疾病者；合并惡性腫瘤者；近3個月內發生腦卒中、急性心肌梗死等心腦血管疾病者；精神、智力、視聽等功能障礙者；對研究用藥過敏者；治療依從性較差者。

1.3 方法

對照組行常規治療及沙庫巴曲纈沙坦治療，囑患者合理休息、低鈉飲食，應用胰島素控制血糖，應用利尿劑、β受體阻滯劑、洋地黃等藥物行常規抗CHF治療，給予沙庫巴曲纈沙坦（國藥準字J20171054）口服治療，50～100 mg/次，2次/d，持續治療4周。

研究組在上述基礎上添加達格列凈（國藥準字J2017 0040）口服用藥治療，5～10 mg/次，1次/d，持續治療4周。

1.4 觀察指標

于治療4周后評價兩組療效，顯效：臨床癥狀、生命體征均徹底消失，心功能及實驗室指標均恢復正常；有效：臨床癥狀及體征明顯改善，心功能改善≥1級，實驗室指標明顯好轉；無效：均未達到上述標準[9]。于治療前、治療4周后應用HP5500型彩色多普勒超聲診斷儀對兩組心臟結構及功能進行檢測，包括左室射血分數（LVEF）、左房容積指數(LAVi)、左心室舒張末期容積指數(LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(LVESVi)。應用動態血糖監測系統（CGMS）對兩組血糖波動情況進行監測，包括血糖波動幅度（LAGE）、平均血糖波動幅度（MAGE）及日間血糖平均絕對值（MODD）。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較進行t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

研究組治療總有效率為97.22%，明顯較對照組80.56%高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組心臟結構及功能比較

治療前，兩組LVEF、LAVi、LVEDVI、LVESVi等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述指標水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟結構及功能比較（±s）

表2 兩組患者心臟結構及功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

LVEF（%） LAVi（mL/m2） LVEDVI（mL/m2） LVESVi（mL/m2）組別 治療前 治療后 治療前研究組（n=36）對照組（n=36）t值P值33.15±2.85 33.21±2.92 0.088 0.930（49.78±5.31）*（40.18±3.46）*9.088＜0.001 41.65±2.97 41.72±3.02 0.099 0.921治療后（30.03±1.68）*（37.23±2.15）*15.833＜0.001治療前 治療后 治療前 治療后106.32±8.94 106.42±9.02 0.047 0.963（89.63±5.31）*（96.14±7.23）*4.354＜0.001 84.65±4.52 84.76±4.59 0.102 0.919（68.75±2.17）*（72.16±3.46）*5.009＜0.001

2.3 兩組血糖波動情況比較

治療前，兩組LAGE、MAGE、MODD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述指標水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血糖波動情況比較[（±s），mmol/L]

表3 兩組患者血糖波動情況比較[（±s），mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別治療前研究組（n=36）對照組（n=36）t值P值14.21±2.61 14.25±2.67 0.064 0.949 MAGE LAGE治療后治療前治療后（7.23±0.87）*（11.35±1.52）*14.115＜0.001 5.93±1.07 5.96±1.12 0.116 0.908（3.02±0.51）*（4.89±0.78）*12.039＜0.001 MODD治療前 治療后1.96±0.56 1.99±0.82 0.181 0.857（1.46±0.34）*（1.71±0.48）*2.550 0.013

3 討論

CHF為心臟結構或功能異常引發靜息或負荷時心輸出量減少，從而引發乏力、體液潴留、呼吸困難等癥狀的臨床綜合征[10]。CHF病程較長且預后較差，為大部分心血管疾病的終末期表現，患者臨床主要表現為心肌細胞收縮功能障礙、心室重構等[11]。T2DM為CHF常見的非心臟合并癥，其導致的糖脂代謝紊亂可對心肌細胞能量代謝造成嚴重影響。CHF的治療目標不局限于改善臨床癥狀及生活質量，更重要的是阻斷RAAS，延緩心肌重構，降低患者住院率及病死率[12]。常規CHF伴T2DM的治療中并未重視RAAS激活對血糖的影響，使得療效不理想，如何更好控制RAAS、延緩CHF伴T2DM病情發展為臨床研究熱點。

沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦及沙庫巴曲以1:1的比例組合而成的復合物，纈沙坦可對血管緊張素Ⅱ與ATⅠ受體結合進行阻止，對醛固酮釋放進行抑制，從而阻止血管緊張素受體激活所致的心肌重塑[13]。此外纈沙坦還可減輕血管損傷，降低循環內壓，減輕對胰島素抵抗的影響，幫助臨床控制血糖水平[14]。沙庫巴曲為一種腦啡肽酶抑制劑，可促進腦啡肽酶降解，提高利鈉肽（BNP）水平，減少醛固酮及腎素釋放，從而對心肌重塑進行抑制[15]。在常規治療基礎上應用纈沙坦及沙庫巴曲可有效提高BNP水平，抑制心肌肥厚及醛固酮釋放，減輕心臟負荷，延緩或阻止心室重構，選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體，降低心血管死亡風險[16]。

達格列凈可對鈉氫離子交換進行抑制，從而抑制SGLT2酶活性，可減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低腎臟葡萄糖閾值，利于促進葡萄糖經尿液排泄出體外，并加快內源性葡萄糖生成，增加肌肉對胰島素的敏感性，最終降低T2DM患者的血糖水平[17-18]。此外達格列凈對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者有一定保護作用，可降低心血管死亡或CHF惡化的風險[19]。沙庫巴曲纈沙坦通過對體內Ang受體及腦啡肽酶生成進行抑制，可抑制多種肽類降解，并有對抗AngⅡ及醛固酮的功能，達格列凈可對腸道SGLT2發揮抑制作用，從而降低餐后血糖水平，兩種藥物聯合應用可互補優勢，達到協同增效的作用，既能減輕心臟負荷，改善心室重構，還可改善血糖水平，降低CHF惡化或死亡風險[20]。

莊世虹等[21]研究結果顯示，聯合治療組總有效率為92.86%，明顯較對照組76.19%高（P＜0.05），該次研究結果顯示，研究組總有效率為97.22%，明顯較對照組80.56%高（P＜0.05），與莊世虹等研究結果基本一致，提示沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈在CHF并T2DM中應用價值較高，可增強臨床療效。研究組治療后LVEF、LAVi、LVEDVI、LVESVi等指標均優于對照組（P＜0.05），提示上述藥物聯用可有效改善心功能，分析原因可能為沙庫巴曲纈沙坦可通過減少心肌細胞死亡減輕心肌肥大及纖維化，從而降低CHF猝死風險，而達格列凈可抑制CHF患者心肌缺血時鈉氫交換引發的Na+內流及繼發性Ca2+超載，從而改善心肌功能[22]。研究組治療后LAGE、MAGE、MODD均優于對照組（P＜0.05），提示上述藥物聯用可有效調節血糖波動，分析原因可能為達格列凈可通過促進組織葡萄糖處理及體質量減輕改善胰島素敏感性，通過降低血糖濃度促進胰島素分泌，從而減輕葡萄糖毒性，沙庫巴曲纈沙坦可通過減輕血管緊張素Ⅱ對胰島素抵抗產生的影響來提高對血糖控制作用[23]。

綜上所述，達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭合并2型糖尿病的效果滿意，可改善心臟功能，也能調節血糖波動幅度，值得推廣。