不同劑量瑞馬唑侖在ICU 機械通氣患者中的鎮靜效果及對血流動力學的影響

葉沖沖 謝永鵬 駱繼業 陳曉兵 王 靜 陸思燁 王言理▲

1.江蘇省連云港市第一人民醫院急診內科，江蘇連云港 222000；2.江蘇省連云港市第一人民醫院重癥醫學科，江蘇連云港 222000；3.江蘇省連云港市第一人民醫院醫務科，江蘇連云港 222000

重癥監護室（intensive care unit，ICU）主要收治病情危重患者，常需進行有創操作及頻繁的器械監護以維持生命體征，但多數醫療操作均可對患者機體造成應激性刺激加重各系統及器官的損耗，延長ICU 留置時間，因此需輔以必要的鎮靜鎮痛措施[1-5]。瑞馬唑侖是新型、水溶性、超短效苯二氮卓類藥物，具有傳統苯二氮卓類鎮靜、安眠、抗焦慮、抗驚厥的作用，同時又有起效更快、體內不蓄積的特點，其在體內平均留滯時間僅為咪達唑侖的1/7[6-7]。本研究將探討ICU 機械通氣患者應用不同劑量瑞馬唑侖的鎮靜效果及對血流動力學的影響，以期為瑞馬唑侖的臨床應用研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至12 月江蘇省連云港市第一人民醫院ICU 需機械通氣的患者90 例，依據隨機數字表法分為研究1 組、研究2 組、研究3 組，每組30 例。三組性別、年齡、原發疾病比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，并獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

表1 三組一般資料比較

納入標準：①入住ICU 需機械通氣治療，預計機械通氣時間＞12 h；②年齡≥18 歲；③美國麻醉醫師分級（American society of anesthesiologists，ASA）為Ⅰ～Ⅱ級[8]。排除標準：①對研究相關藥物過敏；②伴有嚴重心、肝、腎等全身重要器官功能障礙；③存在低血壓或阿片類藥物依賴。

1.2 麻醉方法

所有患者采用相同麻醉誘導實施氣管插管，進入ICU 后持續經中心靜脈導管給藥，研究1 組采用瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：32200718，規格：36 mg）0.2 mg/（kg·h），研究2 組采用瑞馬唑 侖0.3 mg/（kg·h），研究3 組采用瑞馬唑侖0.4 mg/（kg·h），三組均無負荷劑量。

1.3 觀察指標

①比較三組的鎮靜效果：包括達到目標鎮靜時間、停藥后恢復時間、機械通氣時間。以用藥后Richmond躁動鎮靜評分法（Richmond agitation and sedation scale，PASS）[9]評價鎮靜效果，PASS 評分為10 個鎮靜等級（-5～4 分），-4～-5 分為過度鎮靜，-3～0 分為輕度鎮靜，1～4 分為鎮靜不足；將PASS 評分-2～-3 分為達到目標鎮靜時間。②比較三組給藥不同時刻的血流動力學指標。記錄三組給藥前（T0）、給藥后即刻（T1）、給藥1 h（T2）、給藥6 h（T3）的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。③比較三組用藥期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗；多個時間點的比較采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni法校正檢驗水準。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組鎮靜效果比較

三組達到目標鎮靜時間、停藥后恢復時間比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；三組機械通氣時間比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。研究2 組和研究3 組達到目標鎮靜時間短于研究1 組，停藥后恢復時間長于研究1 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；研究3 組達到目標鎮靜時間短于研究2 組，停藥后恢復時間長于研究2 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 三組鎮靜效果比較（）

注：與研究1 組比較，aP ＜0.05；與研究2 組比較，bP ＜0.05。

2.2 三組不同時間點的血流動力學指標比較

整體分析發現：三組MAP、HR 時間及交互作用比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。提示瑞馬唑侖給藥后可造成患者血流動力學變化。進一步兩兩比較，組內比較：三組T2時MAP、HR 低于T0、T1時，T3時MAP、HR 高于T2時，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：三組間相同時間點MAP、HR 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 三組不同時間點的血流動力學指標比較（）

注：與同組T0 比較，aP ＜0.05；與同組T1 比較，bP ＜0.05；與同組T2 比較，cP ＜0.05。MAP：平均動脈壓；HR：心率。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 三組不良反應發生率比較

研究3 組不良反應發生率高于研究1 組、研究2 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；研究1 組與研究2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 三組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

機械通氣是ICU 患者主要的呼吸支持方式，需輔以有效的鎮靜鎮痛以維持血流動力學的穩定，減少相關并發癥的發生[10-12]。目前臨床常用的鎮靜藥物包括丙泊酚、依托咪酯、右美托咪定、咪達唑侖等，前三者雖起效快、作用時間短，但可產生呼吸抑制、影響血流動力學、出現惡心嘔吐等不良反應，而咪達唑侖起效時間長[13-16]。因此，如何尋求一種更為滿意的鎮靜鎮痛藥物成為臨床醫師關注重點。

本研究結果顯示，研究2 組和研究3 組達到目標鎮靜時間短于研究1 組，停藥后恢復時間長于研究1 組（P ＜0.05）；研究3 組達到目標鎮靜時間短于研究2 組，停藥后恢復時間長于研究2 組（P ＜0.05）。提示瑞馬唑侖的藥物起效時間、停藥后恢復時間與藥物劑量有關。整體分析發現：三組MAP、HR 時間及交互作用比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），提示瑞馬唑侖給藥后可造成患者血流動力學變化。組內比較：三組T2時MAP、HR 低于T0、T1時，且T3時MAP、HR高于T2時（P ＜0.05）；三組間相同時間MAP、HR 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。提示應用0.2～0.4 mg/（kg·h）的瑞馬唑侖鎮靜效果佳，且其鎮靜效果與作用劑量有關，不同劑量對患者血流動力學無明顯影響。瑞馬唑侖作為一種新型苯二氮卓類藥物，作用于γ-氨基丁酸受體，誘導γ-氨基丁酸受體耦聯的氯離子通道開放，促進氯離子流入胞內而產生超極化，抑制突觸后電位，減少中樞神經元放電，降低神經元的興奮性，達到鎮靜、遺忘、抗焦慮等作用[17-20]。相較于同屬于苯二氮卓類藥物的咪唑安定，咪達唑侖為非代謝活性藥物，通過非特異性血漿脂酶迅速代謝，無肝臟代謝的體內蓄積，經腎臟排泄，代謝產物無藥理活性，體內留置時間短[21-22]。本研究中三組T2時MAP、HR 雖有所下降但均在正常范圍內，提示瑞馬唑侖對血流動力學影響小。Wesolowski 等[23]研究認為，咪達唑侖是一種安全有效的程序性鎮靜藥物，長時間或高劑量輸注不產生體內蓄積和延長效應，可用于ICU 的靜脈麻醉和鎮靜藥物。陳瑜等[24]研究證實瑞馬唑侖在安全劑量范圍內應用于全麻誘導患者對其血流動力學無明顯影響，與本研究結論一致。

此外，本研究結果顯示，研究3 組不良反應發生率高于研究1 組、研究2 組（P ＜0.05）；研究1 組與研究2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。提示高劑量瑞馬唑侖可增加不良反應發生率。0.3 mg/（kg·h）瑞馬唑侖相較于0.2 mg/（kg·h）起效和恢復時間更短，不良反應更少。Pastis 等[25]證實，與咪達唑侖比較，瑞馬唑侖應用于軟性支氣管鏡檢查中的不良事件發生率更低。

綜上所述，瑞馬唑侖應用于ICU 機械通氣患者中具有鎮靜起效快、恢復快、血流動力學穩定、不良反應少的特點，而應用0.3 mg/（kg·h）劑量的效果最佳。