動態(tài)對比增強MRI定量參數預測局部進展期胃癌病理類型

付 佳，石清磊，李子禹，朱海峰，吳衛(wèi)平，李曉婷，李佳錚，劉一婷，唐 磊*

(1.北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學影像科，3.胃腸腫瘤中心 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.西門子醫(yī)療系統有限公司磁共振事業(yè)部，北京 100096；4.北京民航總醫(yī)院放射科，北京 100123)

我國是胃癌高發(fā)國家，且50%以上胃癌處于局部進展期。不同分化程度胃癌的生物學行為不同，對治療的敏感度存在差異，低分化腺癌及Lauren彌漫型預后相對較差[1]。采用無創(chuàng)方法于術前預測胃癌病理類型具有重要意義。動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)是在血流動力學效應基礎上量化病變及組織內的血管內外對比劑含量的MR功能成像技術之一，已初步用于評估部分腫瘤的組織學分級[2-3]。本研究觀察DCE-MRI參數預測局部進展期胃癌分化程度及Lauren分型的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年9月—2016年2月48例于北京大學腫瘤醫(yī)院經術后病理證實的胃癌患者，男34例，女14例，年齡35～79歲，平均(60.0±9.9)歲；31例累及胃竇、9例累及胃體、8例累及食管胃結合部。納入標準：①CT聯合內鏡判斷為局部進展期胃癌(cT2-4N0-3M0)；②無 MR掃描禁忌證；③初次MR檢查前未接受任何抗腫瘤治療。排除標準：①資料不完整；②圖像質量不佳。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Aera 1.5T超導型MR儀，配備8通道體部高分辨相控陣線圈。囑患者禁食12 h、禁水2 h，檢查前10～15 min予肌內注射20 mg鹽酸消旋山莨菪堿(654-2，杭州民生藥業(yè)有限公司)抑制胃腸蠕動，確定低張起效后囑患者飲水800～1 000 ml以充盈胃腔。囑患者仰臥，頭先進，雙上肢置于身體兩側，采用目視聯合手觸方法訓練患者穩(wěn)定屏氣及均勻呼吸。采集軸位容積內插水脂分離快速擾相(Dixon volumetric interpolated breath-hold examination，Dixon-Vibe)TlWI，TR 6.69 ms，TE 2.39 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣128×128,掃描野380 mm×380 mm，NEX l，掃描層數28層；冠狀位半傅立葉單次激發(fā)快速自旋回波(half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo,HASTE)T2WI，TR 2 500 ms，TE 91 ms，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，掃描野380 mm×380 mm，NEX l，掃描層數28層；軸位刀鋒偽影校正(BLADE)T2WI，TR 2 200ms，TE 86 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣128×128，掃描野380 mm×380 mm，NEX 1，掃描層數 28 層。采用具有放射狀K空間采樣技術的三維容積內插擾相梯度回波科研序列(prototype radial volumetric imaging breath-hold examination withK-space weighted image contrast，Radial-VIBE-KWIC)獲取四維動態(tài)增強數據，于注射對比劑前掃描基準像，于啟動掃描后第3期開始注射對比劑，以流率3 ml/s自肘靜脈快速團注對比劑釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/kg體質量，并以相同流率注射生理鹽水10 ml，行DCE-MRI，參數：TR 3.78 ms，TE 1.77 ms，FA 12°，層厚3.2 mm，層間距1 mm，掃描野380 mm×380 mm，矩陣256×256；總掃描時間為4 min 4 s。利用“黃金角”模式行K空間數據填充，以K空間共享技術行圖像重建，時間分辨率5.5秒/期，共重建43期，0～9.7 s為動脈期，14.6～99.8 s為靜脈期，129.1 s后為平衡期。

1.3 圖像分析 采用Siemens Syngo MRWP后處理工作站，將原始DCE-MRI數據導入Siemens Medical Systems Tissue 4D圖像灌注處理軟件，由1名具有3年以上工作經驗的放射科醫(yī)師選擇Tofts模型，行運動矯正及圖像匹配后，參考TlWI、T2WI，選取靜脈期軸位圖像顯示病灶最大層面，避開腫瘤周圍脂肪、胃腔內液體及血管結構，以邊緣勾勒法納入實性腫瘤整體(ROI)，排除大片分布特征顯著的壞死囊變區(qū)域；并根據ROI實際流入動脈信號強度曲線和模型之間擬合的卡方值選擇動脈輸入函數，軟件自動得出容積轉移常數(volume transfer constant,Ktrans)、血管外細胞外間隙容積比(extravascular extracellular volume fraction，Ve)及反流速率常數(rate constant，Kep)，Kep=Ktrans/Ve[4]。見圖1、2。

圖1 患者男，77歲，胃竇癌，Lauren彌漫型，低分化腺癌 A.軸位MR T2WI示胃竇增厚(箭)；B.軸位T1WI示病灶呈等低信號(箭)；C.軸位靜脈期DCE-MRI示病灶(箭)呈明顯高強化；D.于軸位靜脈期DCE-MRI勾畫病灶ROI(紅色)；E～G.測量結果Ktrans=0.27 min-1，Ve=0.48，Kep=0.60 min-1；H.病理圖(HE，×50)

1.4 病理學分型 根據腫物生長模式(有無腺管或乳頭狀結構)和胃壁浸潤模式進行Lauren分型[5]，包括腸型(n=22)、彌漫型(n=12)和混合型(n=14)；根據2010年WHO分類[6]，將腫瘤分為低分化(n=19)、中/高分化(n=29)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(上下四分位數)表示不符合者，組間行Mann-WhitenyU檢驗。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，評價DCE-MRI參數預測Lauren彌漫型及低分化腺癌的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DCE-MRI參數 彌漫型胃癌的Ve明顯高于腸型+混合型(P<0.05)，Kep明顯低于腸型+混合型(P<0.05)；各型腫瘤的Ktrans差異無統計學意義(P>0.05)。低分化胃癌的Ktrans及Ve均明顯高于中/高分化胃癌(P均<0.05)，而Kep差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 48例局部進展期胃癌DCE-MRI參數比較

2.2 預測效能 Ve預測彌漫型胃癌的AUC為0.79[95%CI(0.66，0.92)]，截斷值為0.41時，敏感度為91.70%，特異度為72.20%。Kep及Ktrans的ROC曲線差異均無統計學意義(P均>0.05)，見圖3。

圖3 DCE-MRI參數預測彌漫型胃癌的ROC曲線

3 討論

胃為空腔臟器，受呼吸運動、心臟搏動、胃腸道蠕動及胃壁充盈程度的影響，MR的應用價值有限[7]。為提高圖像時間分辨率和質量，本組檢查前均予規(guī)范處置，包括低張、水充盈法及呼吸訓練，且采用具有放射狀的K空間采集技術的Radial-VIBE-KWIC序列，掃描速度快，與常規(guī)圖像相比層厚及層間距小，受部分容積效應影響小[8]；該序列采用“輻射狀數據線”K空間填充方式，相鄰輻射狀數據條角度以111.25°恒定值遞增，即“黃金角”方案，無論采集數據線量大小，其“輻射狀數據線”均可平均分布，故可選擇任意時間點T0并圍繞其行重建圖像。為最大限度減少時間效應所致圖像模糊，K空間被分隔成數個半徑不等的同心環(huán)，按照一定規(guī)則，如奈奎斯特準則，確定重建圖像所需“輻射狀數據線”數目。

本研究發(fā)現低分化胃癌的Ktrans及Ve明顯高于中/高分化胃癌。Ktrans為對比劑從組織毛細血管內擴散至血管外細胞間隙的速度常數，與血管通透性及內皮細胞表面積相關，以微循環(huán)中的對比劑含量變化反映腫瘤血供變化[9]。Ve為單位容積組織內的血管外容積，反映對比劑在血管外間隙的分布，間接體現血管壁的通透性。低分化胃癌異型性及惡性程度均較高，血管壁結構不完整或缺陷更為顯著，通透性增加，易引起血管內對比劑分子外漏，即Ktrans及Ve升高[10-11]。JOO等[12]報道，低分化胃癌Ktrans及Ve雖高于中分化胃癌，但差異無統計學意義；本研究結果與之有所不同，考慮與病例分布相關：本組病例均為進展期胃癌，樣本量分布不均，且部分低分化胃癌并不具有高Ve和Ktrans值，提示胃癌異質性較強。針對DCE-MRI預測低分化和中/高分化的價值有待進一步探索。

Lauren分型可操作性強，觀察者間一致性較高，是胃癌常用組織學分型之一[5]。彌漫型胃癌可見由多個體積較小且近似的細胞組成的微簇，而不形成明確的上皮帶；基質中多見分泌細胞及其分泌的黏液散在分布，不形成邊緣清晰的腫物[13]。與腸型胃癌相比，彌漫型多傾向于浸潤性發(fā)展，伴淋巴結轉移甚至種植轉移[13-15]，預后較差。本研究發(fā)現彌漫型胃癌Ktrans及Ve均高于混合型+腸型胃癌，但Ktrans差異無統計學意義；Kep明顯低于腸型+混合型。MA等[14]認為彌漫型胃癌Ktrans及Ve均明顯高于腸型；本研究結果與之不盡相同，可能與本組納入混合型胃癌及病例數有關，或因彌漫型胃癌中部分間質黏液成分豐富，存在較多增生纖維結締組織和炎性水腫，影響血管通透性，進而導致相對較低的Ktrans。彌漫型胃癌呈彌漫性生長，細胞排列緊密，多為低分化胃癌，分化差，缺乏細胞連接，內皮細胞連接松散，新生血管增多[14-15]，通透性增高，對比劑分子從血管內滲透到血管外間隙，占血管外間隙容積的比例增加，即Ve值增高；腸型胃癌多為中/高分化胃癌，多發(fā)生于腸化生背景下，瘤細胞呈柱狀或立方型，多有明顯腺管樣結構，細胞外血管外空間可能相對較大，以轉運營養(yǎng)物和處置代謝物。本研究結果顯示，Ve截斷值取0.41時，預測彌漫型胃癌的效能較好。

Kep代表對比劑自細胞外血管外間隙回返至血管間隙的速率，顯示滲漏空間和血漿間流量，間接反映微血管生長狀態(tài)[2-3]。本組彌漫型胃癌Kep明顯低于腸型及混合型胃癌，可能與彌漫型胃癌纖維化成分較多、細胞排列緊密、對比劑回流滲透率低相關[14]；而不同分化程度胃癌之間Kep差異無統計學意義，原因可能在于胃癌異質性較強，腫瘤血供及細胞外間隙環(huán)境復雜，壞死分布不均[16]。

本研究的主要局限性：①樣本量少，未能根據發(fā)病部位進一步分組，且各病理分型分布不均；②以單層面勾邊法勾畫ROI，未考慮病灶的三維結構及測量者間一致性；③各中心所用DCE-MRI定量分析軟件不同，藥物動力學模型存在差異，可能導致結果差異。

綜上，不同Lauren分型及不同分化程度局部進展期胃癌DCE-MRI參數存在差異；Ve預測彌漫型胃癌的效能較高。