腫瘤免疫療法研究進展

夏雨 江芳 張啟英 吳劍華

免疫療法被認為是非常具有前景的腫瘤治療手段，它可以增強并利用宿主免疫系統對抗癌癥的能力，近年來已成為癌癥免疫學基礎研究的最主要的應用方向之一。腫瘤免疫療法通常比非特異性療法（包括放射療法或化學療法）更具有靶向性，因為其可以訓練免疫系統記住癌細胞，是一種在治療完成后可以持續展現出抗腫瘤活性的治療方法。

一、非特異性免疫療法

非特異性方法通過攻擊和根除癌細胞來幫助身體的免疫系統。大多數非特異性免疫療法，包括化學療法或放射療法，都是在其他癌癥治療之后或同時進行的。在這些療法中，細胞因子作為先天免疫和適應性免疫的重要調節劑，已在小鼠癌癥的臨床前模型中顯示出有效的反應。白細胞介素2（IL-2）被批準用于晚期黑色素瘤和轉移性腎癌的治療，干擾素-α（IFN-α）被用于毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和獲得性免疫患者缺乏綜合征 （AIDS） 相關的卡波西肉瘤。此外，包括 IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 （GM-CSF） 在內的其他細胞因子也在密集的臨床試驗中。

二、癌癥疫苗

癌癥疫苗旨在誘導體內針對腫瘤相關或腫瘤特異性抗原的腫瘤特異性免疫反應（抗腫瘤 T 細胞）。如病毒感染每年會導致大約 10-15% 的人類產生癌癥，其中人乳頭瘤病毒 （HPV） 相關癌癥占近 5%。宮頸癌與 HPV 感染有關，目前的 HPV 疫苗可有效預防腫瘤疾病和感染。

此外，慢性乙型肝炎病毒 （HBV） 是肝細胞癌 （HCC） 的主要誘因，HBV 免疫已導致 HCC 顯著減少。盡管開發有效的癌癥治療疫苗引起了人們的極大興趣，但由于大多數腫瘤相關抗原 （TAAs） 的免疫原性較低，因此癌癥疫苗的臨床應用變得復雜。

三、溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法依賴于癌細胞內基因工程病毒的選擇性感染和復制，導致免疫原性癌細胞死亡。2015年FDA批準的第一種病毒用于溶瘤病毒療法以治療晚期黑色素瘤是 talimogene laherparepvec（T-VEC，也稱為 OncoVEXGM-CSF）。該病毒源自人類單純皰疹病毒 1 （HSV-1） 的初級分離株，其中其致病性減弱（RL1 和 US12兩個病毒基因缺失），病毒溶瘤過程中的基因修飾有利于抗原的募集和激活呈遞細胞，導致抗腫瘤免疫反應的啟動。此外，一項研究表明，將具有非分泌性 IL-12 的腫瘤靶向溶瘤腺病毒 （Ad-TD） 腹膜內遞送至腫瘤細胞可以顯著提高患有胰腺癌的倉鼠的存活率。

四、單克隆抗體

單克隆抗體 （mAbs），也被稱為治療性抗體，是 Georges Kohler 和 Cesar Milstein 于 1975 年通過雜交瘤技術開發的。該技術使得制造出針對廣泛疾病的特異性抗體成為可能，于1984 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。1997 年，第一個單克隆抗體利妥昔單抗被 FDA 批準用于治療 B 細胞非霍奇金淋巴瘤。基于抗體的免疫療法可以是一種特定的治療方法，目前已開發的主要有四種單克隆抗體，包括鼠、嵌合、人源化和人單克隆抗體。單克隆抗體的作用機制包括抗體依賴性細胞毒性 （ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用 （ADCP） 和補體依賴性細胞毒性 （CDC）。

五、免疫檢查點

免疫檢查點是免疫系統的重要信號通路，其通過調節免疫反應來維持自身耐受并保護周圍組織的免疫抑制性通路。它們對于調節針對病原體感染的免疫反應的質量和維持外周組織的自身耐受性以最大程度地減少組織損傷至關重要。它們主要分為兩類，第一類為包括共刺激型檢查點分子，它們會激活 T 細胞，其中包括 OX-40 、CD27、CD28、CD137、ICOS、4-1BB;第二類為共抑制型檢查點分子，包括PD-1、CTLA-4，會引發抑制信號，從而阻止 T 細胞激活以避免過度炎癥和自身免疫攻擊。在腫瘤微環境中，一些抑制性檢查點分子過度表達，促進了腫瘤的發生發展和腫瘤微環境中的免疫抑制，因此抑制性免疫檢查點分子是一類有潛力的藥物靶點。

六、T細胞療法

過繼性T 細胞療法是免疫療法中一種較有前景的療法，它利用淋巴細胞的抗腫瘤特性來消除某些轉移性和原發性腫瘤細胞。在這種方法中，非耐受環境下的淋巴細胞在體外受到刺激，然后將活化的 T 細胞重新注入患者體內。過繼療法使用了各種來源和類型的 T 細胞，它們包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、工程化以表達癌癥特異性TCR的T細胞，以及組合了抗體細胞外部分（Ig 變量）和TCR（TCR 恒定域）信號機制得到的CAR 工程化T細胞。其中，有研究表明使用具有抗腫瘤活性的自體 TIL 的過繼細胞療法 （ACT） 是治療嚙齒類動物和癌癥患者轉移性黑色素瘤最有效的療法。

腫瘤免疫療法的未來展望

近幾十年來，靶向免疫系統一直被廣大學者認為是癌癥治療的前沿，與此同時，免疫療法也給無數癌癥患者帶來了新的希望。但是，腫瘤的免疫療法也還存在諸多不足之處：如①單用一種免疫治療方法有效率只有20%左右;②患者對療法反應性難以預測、難以控制，治療過程中的免疫相關不良事件、細胞因子釋放綜合征、脫靶現象等引發的自身免疫性疾病甚至威脅生命等;③腫瘤免疫治療的耐藥問題。

隨著各種類型的腫瘤特定的抗原被鑒定，以及體內生物標志物的發現，使得篩查不同類型的癌癥以用于疾病復發的診斷、進展和預測成為可能，科學家也會開發出更多的高靶向性、低毒性的新療法。

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