胎齡>28周早產兒腦室周圍-腦室內出血的危險因素分析

楊云，范志剛，張士發

(1.馬鞍山市婦幼保健院新生兒科，安徽 馬鞍山 243000； 2.皖南醫學院弋磯山醫院兒科，安徽 蕪湖 241000)

近年來，隨著圍生醫學及新生兒急救醫學的快速發展，超早早產兒救治成功率逐年上升，但存活后遠期的生存質量面臨挑戰，諸多不良預后與顱內出血導致的神經損傷密切相關。國內外對早產兒顱內出血的研究主要集中于極早、早期早產兒[1]和極低、超低出生體重早產兒[2]，但有相關文獻指出，晚期早產兒[3]甚至足月兒[4-5]顱內出血的發病率也較高。早產兒的顱內出血以腦室周圍-腦室內出血(peri-intraventricular hemorrhage，PIVH)為主。PIVH的發病機制涉及母兒因素和治療措施的影響，如產前糖皮質激素的應用、母親絨毛膜羊膜炎、妊娠合并高血壓、妊娠期糖尿病、分娩方式等。由于診治水平及地域的差異，疾病譜也不同。本研究主要分析胎齡>28周早產兒PIVH發生的相關危險因素，為臨床決策提供有價值的信息。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過查閱電子病歷回顧性收集2019年1月至2020年6月馬鞍山市婦幼保健院收治的398例胎齡<37周早產兒的臨床資料。排除臨床資料不全、胎齡≤28周的32例患兒[外院9例(外院早產兒均為本市縣級醫院)，轉院或放棄治療11例，未做凝血功能檢查5例，未做頭顱B超5例，胎齡小于28周2例]共納入366例早產兒。本研究獲得馬鞍山市婦幼保健院醫學倫理會批準(倫理審查編號：BKY-2019-02)。

1.2方法

1.2.1圍生期母親相關臨床資料收集 妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破(>18 h)、產前使用硫酸鎂及地塞米松、胎盤早剝、羊水異常、分娩方式。

1.2.2早產兒相關臨床資料收集 早產兒性別、小于胎齡兒、出生體重、胎齡、雙胎、胎兒窘迫、5 min Apgar評分；入院后乳酸值、是否使用碳酸氫鈉和多巴胺、是否行機械通氣及國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，并在注射維生素K1前檢測早產兒凝血功能指標、生化功能、血常規等。患兒入院后3 d內行頭顱床旁B超檢查，使用美國索諾聲Edge系列床旁彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為8～4 MHz。受檢新生兒取平臥位，在安靜或熟睡狀態下，按常規顱腦超聲檢查方法經前囟行冠狀面、矢狀面掃描。

2 結 果

2.1早產兒一般情況 366例早產兒中男215例、女151例。剖宮產165例，陰道分娩201例，其中產鉗7例、臀位助娩4例、臀位牽引1例。小于胎齡兒(出生體重在同胎齡平均出生體重的第10百分位以下)45例，雙胎115例，羊水異常40例。出生胎齡28+3～36+6周，平均(34.5±1.5)周，其中28+1～31+6周34例，32～33+6周68例，34～36+6周264例。出生體重1 220～4 250 g，平均(2 249±449) g，極低出生體重兒17例，<2 000 g 104例，≥2 000 g 262例。經床旁頭顱B超診斷PIVH共89例(24.32%)，多為室管膜下出血。

2.2PIVH圍生因素的單因素分析 PIVH組羊水異常的比例高于非PIVH組(P<0.05)，兩組其他母親因素比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。兩組胎齡分布比較差異有統計學意義(P<0.05)，PIVH組出生體重<2 000 g、乳酸≥3 mmol/L、使用多巴胺、INR≥1.3的比例高于非PIVH組(P<0.05或P<0.01)，兩組其他新生兒因素比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 PIVH母親因素的單因素分析 [例(%)]

表2 PIVH新生兒因素的單因素分析 [例(%)]

續表2

2.3PIVH圍生因素的多因素Logistic分析 將單因素分析差異有統計學意義的指標作為自變量，變量賦值見表3，是否發生PIVH作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，胎齡(特別是胎齡<32周)、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L是胎齡>28周早產兒發生PIVH的危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 回歸方程的變量賦值

表4 影響PIVH發生的多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

隨著早產兒分娩量逐漸增加，早產兒科學規范管理日漸成熟。有資料表明，早產兒胎齡為34～37周者占75.1%[6]。本組臨床資料晚期早產兒(34～36+6周)264例，占72.13%(264/366)，與上述研究相符。胎齡>28周早產兒較足月兒更易發生各種并發癥，其中顱內出血是影響神經預后的常見原因。近年來多項臨床研究發現，即使是Ⅰ、Ⅱ級的輕度顱內出血，腦癱、聽力及視力損傷、發育遲緩等神經損傷發生率也較高[7-8]；國內某省9家醫院對早產兒腦損傷臨床流行病學調查發現，早產兒出血性腦損傷以PIVH為主，且出血程度多為Ⅰ～Ⅱ級[9]。早產兒顱內出血可導致不良預后，降低早產兒生存質量，增加社會及家庭經濟負擔，目前PIVH尚無特效治療方案，故分析早產兒PIVH的相關危險因素對指導臨床管理具有重要的臨床意義。

早產兒PIVH是多因素交互作用所致，其高危因素多集中在圍生期[10]。早產兒顱內出血最常見的是PIVH，表明腦血管的發育成熟度是出血的內在原因，外在原因也是可控因素，主要影響腦血流動力學及早產兒的凝血功能。有研究對胎齡<28周極早早產兒發生PIVH的高危因素分析發現，母親孕期合并癥及早產兒窒息、生后使用機械通氣及血管活性藥物等是PIVH發生的危險因素[1-2]。本研究結果顯示，胎齡、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3.0 mmol/L是胎齡>28周早產兒發生PIVH的危險因素(P<0.05)，有別于胎齡≤28周的極早早產兒。

胎齡和出生體重可以反映腦發育的成熟度。早產兒易發生PIVH多是由于解剖生理特點所致。胎齡<32周時室管膜下胚胎生發層組織細胞處于分裂階段，毛細血管豐富，缺乏結締組織支持，而且生發基層是神經母細胞和膠質細胞的發源地，耗氧量大，若發生血流動力學改變，即可發生PIVH。早產兒胎齡越小，出生體重越低，生發基質毛細血管網越豐富；由于血管壁僅有一層內皮細胞，缺乏膠質和彈力纖維支持，易受血流動力學等影響而導致PIVH。郁春等[11]研究28～37周早產兒顱內出血的高危因素發現，胎兒宮內窘迫、產時窒息、低氧血癥、高碳酸血癥、代謝性酸中毒、機械通氣、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸衰竭及新生兒呼吸暫停與顱內出血的發生呈正相關，孕周、出生體重、產前應用地塞米松及1 min Apgar評分與顱內出血的發生呈負相關。有研究發現，胎齡34周為PIVH的高危因素[12]。本研究結果與上述研究不一致，考慮隨著產兒科規范管理，32周以上早產兒生發基質漸趨消退，PIVH發生率有所下降。新生兒出生體重不僅與胎齡相關，也與胎盤功能有關。胎盤功能損傷可能導致宮內窘迫、生后窒息等，從而導致新生兒缺氧、代謝性酸中毒。本研究結果與劉敬等[13]提出的我國早產兒顱內出血危險因素出生體重臨界值2 000 g相符。

出血性疾病與凝血功能均密切相關。凝血因子和維生素K不能通過胎盤，出生后維生素K依賴凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)低，相關研究發現維生素K依賴的凝血途徑改變可能與早產兒腦室周圍及腦室內出血有關[14]，而維生素K依賴的凝血因子基因變異時可增加胎齡<32周早產兒PIVH的發生率[15]。維生素K缺乏可影響凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。本研究病例均在肌內注射維生素K1前采集血標本行凝血功能檢查，可以更真實地反映出生時的凝血功能。臨床上評估腦室內出血的風險主要依靠實驗室指標，凝血功能PT是評估腦室內出血的可靠指標。PT延長的常見原因為獲得性凝血因子缺乏(如維生素K缺乏、嚴重肝病)或先天性凝血因子缺乏。由于不同實驗室檢測的結果差異較大，單純檢測PT難以進行客觀比較，而INR是通過校正化后的PT，可排除不同實驗室之間的誤差。早產兒凝血功能處于不斷發育成熟的階段，早產兒生后凝血功能與胎齡相關[16]，胎齡越小凝血功能指標差異越大。程光清等[17]研究顯示，早產兒凝血功能與自身發育相關，圍生期的高危因素對其影響不明顯，但與早、中期早產兒相比，晚期早產兒凝血功能已漸趨完善。本組資料顯示，INR≥1.3是PIVH發生的危險因素(P<0.05)，與Glover Williams等[18]的研究結果一致。而Christensen等[19]研究得出早產兒的凝血異常值并不能預測IVH的發生，多因素分析顯示凝血異常與顱內出血無直接相關性，顱內出血的發生與凝血功能的關系仍存在爭議。

機體發生代謝性酸中毒可導致腦血流失衡，腦血流自主調節功能受損，發生腦組織缺氧缺血，引起腦室出血[20]。王智慧等[21]對健康孕婦及妊娠合并癥早產兒行臍動脈血氣分析，結果顯示，健康組早產兒臍動脈血酸中毒與顱內出血有關。本研究結果顯示，乳酸≥3 mmol/L是PIVH的危險因素，考慮缺氧、酸中毒時腦組織發生水腫，毛細血管壁的通透性增高，繼而引起滲血或出血發生PIVH。有研究顯示，早產兒使用血管活性藥物多巴胺可影響腦循環灌注，增加PIVH的發生率[10]。有研究發現，多巴胺對胎齡<29周早產兒生后4 d內腦血流自主調節功能損害的持續時間與劑量相關，多巴胺為11～15 μg/(kg·min)時腦血流調節損害的持續時間最長[22]。另一項臨床研究胎齡<28周早產兒低血壓采用多巴胺治療時發現，若低血壓對低-中等劑量的多巴胺[1～7.5 μg/(kg·min)]有效，可降低IVH的發生率[23]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，多巴胺不是PIVH發生的影響因素(P>0.05)。在本診療單位使用多巴胺指征一般為早產兒低血壓、有創機械通氣、有窒息史、乳酸值高、尿量少及血肌酐>80 μmol/L等情況，主要用于改善微循環的治療。本研究納入的胎齡>28周早產兒未發現低血壓，大部分多巴胺劑量為2～5 μg/(kg·min)，最大劑量10 μg/(kg·min)，考慮到多巴胺劑量對早產兒腦血流動力學影響較小故并未增加PIVH的發生。早產兒羊水污染發生率低于足月兒，約為5%[24-25]。有研究發現，早產兒羊水污染與3、4級腦室內出血密切相關[25]。早產兒羊水污染與足月兒胃腸發育成熟導致的羊水污染不同，可能與胎兒宮內打擊和宮內感染有關，導致早產兒娩后PIVH發生率增加[26]。本研究多因素分析結果顯示，羊水異常不是PIVH發生的影響因素(P>0.05)，可能與樣本量較少有關。

綜上所述，在兒科規范化管理的情況下，母源性及生后醫源性等因素對胎齡>28周早產兒發生PIVH的影響較小，但對胎齡<32周、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L的早產兒應引起重視，積極防止PIVH的發生，生后檢測凝血功能，糾正高乳酸血癥，早期干預，改善預后。但本研究存在一定的局限性，如未能對PIVH進行超聲分級診斷、PIVH后續超聲改變以及PIVH早產兒神經發育功能的隨訪，需要進一步深入研究，以全面了解胎齡>28周早產兒PIVH的預后。