sFlt-1、sST2和MSP-α聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值研究

姜 麗，奚 杰

(上海市嘉定區(qū)婦幼保健院，上海 201821)

從世界范圍看，子癇前期影響著全球2%～5%的孕產(chǎn)婦[1]，不但影響母親的健康，同時(shí)對(duì)后代的心血管和精神健康也有影響[2-3]，其發(fā)病與胎盤淺著床、免疫異常等密切相關(guān)，而這些早在妊娠早期及中期就已經(jīng)發(fā)生，表現(xiàn)為早期的血清學(xué)分子異常，目前研究發(fā)現(xiàn)血清學(xué)分子巨噬細(xì)胞刺激蛋白-α(macrophage stimulating protein alpha,MSP-α)[4]和免疫性分子可溶性基質(zhì)素2(immune molecule soluble stromal 2,sST2)[5]與子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)，且早在發(fā)病前其在血液中的濃度就明顯升高。目前關(guān)于可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,sFlt-1)的研究較多，如果能在子癇前期的發(fā)病早期檢測(cè)出上述血清學(xué)分子[6]并及早進(jìn)行干預(yù)有望提高母嬰預(yù)后。本研究通過(guò)檢測(cè)孕婦妊娠早期及中期血清sFlt-1、sST2和MSP-α水平，分析其在正常孕婦和子癇前期孕婦的差異及其對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年10月至2019年10月在上海市嘉定區(qū)婦幼保健院定期產(chǎn)檢并分娩的孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次建卡時(shí)間為孕11～15周；單胎、月經(jīng)規(guī)則，核對(duì)孕周準(zhǔn)確的孕婦，年齡<40歲，在我院門診建卡定期產(chǎn)檢和分娩的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腎病及懷孕前有慢性高血壓史，孕20周前出現(xiàn)高血壓，唐氏篩查高危險(xiǎn)的孕婦；有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，出血性疾病、血栓性疾病史的孕婦。根據(jù)是否并發(fā)子癇前期，將納入研究的孕產(chǎn)婦分為子癇前期組和對(duì)照組。該研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選的孕婦在初次建卡時(shí)均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)的診斷指南[7]，妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg伴尿蛋白≥0.3g/24h或隨機(jī)尿蛋白≥(+)。追蹤妊娠結(jié)局符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的70例孕產(chǎn)婦作為子癇前期組(其中輕度子癇前期40名，重度子癇前期30名，包括早發(fā)性子癇前期4名)，對(duì)照組87例，兩組孕產(chǎn)婦分別于孕11～15周、孕24～27周進(jìn)行抽血，抽取5mL靜脈血置于4℃冰箱，并于抽血當(dāng)日1 500g離心15min提取血清，將提取的血清放置在-80℃冰箱保存，最后取出冰箱保存的血清通過(guò)ELISA方法檢測(cè)血清中的sFlt-1、sST2和MSP-α的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、孕次、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕早期平均孕周、孕中期平均孕周比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of the pregnant women between the two

2.2 兩組早、中孕期血清學(xué)指標(biāo)比較

子癇前期組在早孕期和中孕期的sFlt-1、MSP-α水平均高于對(duì)照組，中孕期的sST2水平亦高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組早孕期sST2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組早、中孕期血清學(xué)指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of serum levels of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy between the two groups

2.3 子癇前期影響因素的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果提示早、中孕期的sFlt-1及中孕期sST2是子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)因素。sFlt-1在早孕期和中孕期增高，子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)增大，OR及其95%CI分別為：1.434(1.186～1.733)、1.724(1.403～2.117)，P<0.05；中孕期sST2增高，子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)性增大，OR及其95%CI為1.163(1.001～1.303)，P<0.05。見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析早、中孕期3種血清學(xué)分子對(duì)子癇前期發(fā)病的影響Table 3 Logistic regression analysis of correlations of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy with occurrence of preeclampsia

2.4 sFlt-1、sST2、MSP-α單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

早、中孕期的sFlt-1和中孕期的sST2、MSP-α水平均可預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)病(P<0.05)，而3種指標(biāo)在早、中孕期聯(lián)合檢測(cè)對(duì)該病診斷的敏感性為81.4%，特異性為94.3%，曲線下面積達(dá)0.911，都明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)意義較大(P<0.05)，見(jiàn)表4、圖1。

表4 3種血清學(xué)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)結(jié)果Table 4 Predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

圖1 ROC曲線分析3種血清學(xué)分子單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.1 ROC of the predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

3 討論

目前對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)的研究都是希望通過(guò)在早孕期或者中孕期能夠發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)該病的血清學(xué)分子，本研究通過(guò)單獨(dú)和聯(lián)合研究早、中孕期sFlt-1、sST2和MSP-α與子癇前期發(fā)病的關(guān)系。

3.1 sFLT-1與子癇前期發(fā)病的研究

sFLT-1通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)發(fā)揮作用，在sFlt-1多種亞型中，靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)特異性表達(dá)的sFlt-1-e15a9亞型在人類胎盤組織中表達(dá)量最高，而該亞型是靈長(zhǎng)類動(dòng)物特有的剪接變體，通過(guò)過(guò)量表達(dá)hsFlt-1-e15a可以建造晚發(fā)型子癇前期孕鼠的動(dòng)物模型，而且在有肝臟疾病的孕鼠體內(nèi)誘導(dǎo)發(fā)生了早發(fā)型子癇前期且合并宮內(nèi)生長(zhǎng)受限樣癥狀，該因子可以誘發(fā)子癇前期所有的臨床癥狀[8]。該血清學(xué)分子研究較成熟，能在早、中孕期預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生[9]，在婦產(chǎn)科學(xué)教材里已經(jīng)提及，本研究也發(fā)現(xiàn)其中孕期能預(yù)測(cè)子癇前期，甚至有研究發(fā)現(xiàn)其可以預(yù)測(cè)不良的妊娠結(jié)局[10]。sFlt-1對(duì)于合并高血壓的孕婦預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值則較低，所以本研究選取的對(duì)象均為無(wú)高血壓合并癥且初次產(chǎn)檢血壓正常的孕婦。

3.2 MSP-α與子癇前期發(fā)病的研究

MSP-α來(lái)源于胎盤，是目前研究較新的血清學(xué)分子，有研究發(fā)現(xiàn)MSP-α在子癇前期患者中明顯增高，尤其是在早發(fā)型子癇前期，其通過(guò)RON酶起作用，RON為酪氨酸激酶，該酶調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞的形態(tài)，也是潛在的營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。MSP-α是RON的配體，是由60kDa的α鏈和31kDa的β鏈組成，所以推測(cè)MSP-α通過(guò)RON發(fā)揮作用，血液中升高的MSP-α通過(guò)結(jié)合RON，抑制其促進(jìn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及侵入肌層等作用，與胎盤淺著床相關(guān)，促進(jìn)子癇前期的發(fā)病[4]。MSP-α目前文獻(xiàn)報(bào)道研究較少，故本研究通過(guò)在孕期縱向比較其變化及其與子癇前期發(fā)病相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中孕期其水平在子癇前期組高于對(duì)照組，但中孕期預(yù)測(cè)特異度為77.0%，對(duì)子癇前期有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.3 sST2與子癇前期發(fā)病的研究

ST2是白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體家族成員之一，表現(xiàn)為兩種形式，一種為ST2受體；另一種為可溶性的ST2，即sST2。血液中sST2可以競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的ST2受體和IL-33結(jié)合，尤其是Th2細(xì)胞表面的ST2受體，阻斷IL-33介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫，使得免疫反應(yīng)以Th1為主，同時(shí)sST2也可以由于免疫炎癥反應(yīng)而從血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌入血，從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)病。一項(xiàng)歷時(shí)數(shù)年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)該因子與日后高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[11]，一項(xiàng)涉及1 823名對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病的關(guān)系密切，甚至可以預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生[12]，其對(duì)高血壓導(dǎo)致的心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值僅次于B型鈉尿肽(BNP)，推測(cè)該因子與妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重階段子癇前期的發(fā)生也有一定的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)其早在子癇前期發(fā)病前就在血液中高濃度表達(dá)[5]，但目前仍缺乏多中心和大樣本的研究，也缺乏對(duì)其在整個(gè)孕期不同孕周的表達(dá)情況的系統(tǒng)研究。本研究分別于早孕期、中孕期研究其變化，并研究其預(yù)測(cè)子癇前期尤其是早發(fā)型子癇前期的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其早孕期在對(duì)照組和子癇前期組間的水平無(wú)差異，但是在子癇前期組中孕期明顯增高，為(1.18±0.31)ng/mL，高于對(duì)照組的(1.06±0.24)ng/mL，且對(duì)子癇前期具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，特異度為75.9%。

3.4 聯(lián)合檢測(cè)血清學(xué)分子可提高對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

為了提高對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)的敏感性和準(zhǔn)確性，目前多采用聯(lián)合檢測(cè)血清學(xué)分子[13]，而本研究在早、中孕期聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)也能預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生，AUC達(dá)0.911，特異度和敏感度分別達(dá)94.3%和81.4%(P<0.05),而且特異度和敏感度均高于單獨(dú)檢測(cè)上述各項(xiàng)指標(biāo)的敏感度和特異度。sFlt-1在早、中孕期對(duì)子癇前期均有預(yù)測(cè)價(jià)值，sST2和MSP-α只有在中孕期對(duì)子癇前期有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但每種血清學(xué)分子單獨(dú)檢測(cè)的敏感度和特異度均低于聯(lián)合檢測(cè)。

綜上所述，早、中孕期的sFlt-1、MSP-α，中孕期的sST2在子癇前期患者中均明顯升高，sFlt-1、MSP-α和sST2聯(lián)合檢測(cè)可大大提高預(yù)測(cè)子癇前期的敏感度和特異度，通過(guò)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦孕早期給予口服小劑量阿司匹林[14]、孕期監(jiān)測(cè)血壓、控制體重、補(bǔ)充維生素D[15]等可以降低該病的發(fā)生，相信通過(guò)廣大學(xué)者的努力，在不久的將來(lái)能發(fā)現(xiàn)更好的預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)該病的發(fā)生，并通過(guò)早期干預(yù)降低該病的發(fā)生，對(duì)提高母嬰健康有深遠(yuǎn)的意義。