心臟再同步化治療超反應(yīng)患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)測(cè)因素分析

蔡遲，蔡敏思，華偉，牛紅霞，王靖，任曉慶，楚建民，張澍

心臟再同步化治療（CRT）已成為治療伴有QRS時(shí)限延長(zhǎng)的慢性心力衰竭（心衰）的有效治療手段。CRT 可改善心臟電-機(jī)械失同步，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，改善生活質(zhì)量，并顯著降低心衰再住院率及死亡率[1]。部分心衰患者CRT 術(shù)后臨床和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)明顯改善，甚至恢復(fù)到正常水平，稱(chēng)為CRT 超反應(yīng)[2]。目前，CRT 超反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素尚不明確。本文旨在分析CRT 超反應(yīng)患者的臨床特點(diǎn)，并進(jìn)一步探討影響CRT 超反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。

1 資料與方法

病例資料：收集中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2014年1 月至2019年3 月間植入心臟再同步化治療起搏器（CRT-P）或心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）患者共352例。入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）最佳抗心衰藥物治療至少3 個(gè)月，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%；（3）QRS 波時(shí)限≥130 ms；（4）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）≥55 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)期壽命不足1年；（2）心衰急性期及嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓等。所有患者簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

基線資料收集：回顧性收集CRT 患者的臨床資料包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、NYHA 心功能分級(jí)、心房顫動(dòng)（房顫）、室性心動(dòng)過(guò)速（VT）與心室顫動(dòng)（VF）事件、左心室電極導(dǎo)線位置以及藥物治療等。心電圖資料包括傳導(dǎo)阻滯類(lèi)型及QRS 波時(shí)限。合并疾病包括高血壓、2 型糖尿病、肺動(dòng)脈高壓等。

超聲心動(dòng)圖檢查：使用VIVID 7 型心臟超聲儀（通用電器公司，美國(guó)）在胸骨旁長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑（LAD）及LVEDd，采用改進(jìn)的Simpson 法計(jì)算LVEF。根據(jù)心尖四腔切面二尖瓣反流束大小判斷二尖瓣反流（MR）嚴(yán)重程度并分為5 個(gè)等級(jí)[3]。

隨訪：CRT 術(shù)后常規(guī)門(mén)診復(fù)查時(shí)間為術(shù)后3 個(gè)月及6 個(gè)月。若患者未能按時(shí)復(fù)查，將通過(guò)起搏器家庭監(jiān)測(cè)功能或電話方式了解其臨床病情。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、NYHA 心功能分級(jí)、心電圖及超聲心動(dòng)圖參數(shù)。CRT 有反應(yīng)定義為CRT 術(shù)后6 個(gè)月無(wú)臨床事件發(fā)生，LVEF 較基線提高至少5%且NYHA 心功能分級(jí)降低至少1 級(jí)。若CRT 術(shù)后6 個(gè)月NHYA 心功能分級(jí)改善至Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)且LVEF ≥50%，則定義為CRT 超反應(yīng)[4-5]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)法進(jìn)行分析。通過(guò)單因素及多因素Logistic 回歸模型分析CRT 超反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 352例患者的基線臨床資料

本研究共納入352例基線及隨訪資料完整的CRT 患者，平均年齡（58.5±11.7）歲，男性237例（67.3%），BMI（24.6±4.0）kg/m2。272例（77.3%）表現(xiàn)為完全性左束支阻滯（CLBBB），QRS 時(shí)限為（163.4±25.3）ms。65例（18.5%）患者為缺血性心肌病，NYHA 心功能（2.76±0.6）級(jí)，LAD為（44.9±7.5）mm，LVEDd為（69.1±10.0）mm，LVEF為（31.2±7.9）%，MR 分級(jí)為（1.5±0.9）級(jí)。合并房顫、高血壓、2 型糖尿病及肺動(dòng)脈高壓的患者分別有80例（22.7%）、134例（38.1%）、84例（23.9%）和61例（17.3%）。

2.2 CRT 超反應(yīng)患者與非超反應(yīng)患者的臨床特征比較（表1）

表1 CRT 超反應(yīng)患者與CRT 非超反應(yīng)患者的基線臨床資料比較

隨訪6 個(gè)月，249例（70.7%）為CRT 有反應(yīng)，余103例（29.3%）為CRT 無(wú)反應(yīng)。在CRT 有反應(yīng)患者中，97例（27.6%）為CRT 超反應(yīng)，余255例（72.4%）為CRT 非超反應(yīng)患者。與CRT 非超反應(yīng)患者相比，CRT 超反應(yīng)患者中女性患者比例較高、NYHA 心功能分級(jí)及MR 分級(jí)均較低、LAD 和LVEDd 均較小、LVEF 較高、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較低，合并CLBBB 及高血壓的患者比例較高，合并肺動(dòng)脈高壓、房顫及VT/VF的患者比例較低，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及β 受體阻滯劑的應(yīng)用率較高（P均＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 CRT 超反應(yīng)患者與CRT 非超反應(yīng)患者術(shù)后6 個(gè)月臨床指標(biāo)的比較（表2）

表2 術(shù)后6 個(gè)月，CRT 超反應(yīng)患者與非超反應(yīng)患者的臨床指標(biāo)比較（±s）

表2 術(shù)后6 個(gè)月，CRT 超反應(yīng)患者與非超反應(yīng)患者的臨床指標(biāo)比較（±s）

注：CRT:心臟再同步化治療；LAD：左心房?jī)?nèi)徑；LVEDd：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。與同組術(shù)前比較*P＜0.01，與CRT 非超反應(yīng)患者的差值比較△P＜0.01 ▲P＜0.05，與CRT 非超反應(yīng)患者術(shù)后比較#P＜0.01。-：無(wú)

術(shù)后6 個(gè)月，CRT 超反應(yīng)患者與CRT 非超反應(yīng)患者的左心室機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)指標(biāo)均有改善。與CRT 非超反應(yīng)患者相比，CRT 超反應(yīng)患者的LAD 及LVEDd 顯著縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。

與CRT 非超反應(yīng)患者相比，CRT 超反應(yīng)患者的LVEF 顯著增加以及NYHA 心功能分級(jí)顯著改善（P＜0.01），術(shù)后QRS 波時(shí)限顯著縮窄（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后6 個(gè)月，與CRT 非超反應(yīng)患者相比，CRT 超反應(yīng)患者的雙心室起搏比更高（P＜0.01）。

2.4 多因素Logistic 回歸分析（表3）

表3 CRT 超反應(yīng)預(yù)測(cè)因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析

校正混雜因素后，多因素Logistic 回歸分析顯示合并高血壓、基線LVEDd、LVEF、NYHA 心功能分級(jí)、術(shù)后QRS 波時(shí)限及雙心室起搏比均是CRT超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3 討論

本研究回顧性分析了352例基線及隨訪資料完整的CRT 患者的基線與隨訪臨床資料，得出的結(jié)論是：（1）本組患者中共97例（27.6%）為CRT 超反應(yīng)，余255例（72.4%）為CRT 非超反應(yīng)；（2）隨訪6 個(gè)月，CRT 超反應(yīng)患者左心室機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于非超反應(yīng)患者；（3）合并高血壓、基線LVEDd、LVEF、NYHA 心功能分級(jí)、術(shù)后QRS時(shí)限以及雙心室起搏比均是CRT 超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

盡管大量臨床研究已證實(shí)CRT 治療能夠有效逆轉(zhuǎn)失同步化心衰患者的心室重構(gòu)，提高生活質(zhì)量及改善臨床預(yù)后。然而，心衰患者對(duì)CRT 治療反應(yīng)不盡相同。部分心衰患者CRT 術(shù)后心臟結(jié)構(gòu)及功能明顯改善，從CRT 治療中明顯獲益而成為CRT 超反應(yīng)患者[2]。因不同研究入選的患者人群及超反應(yīng)定義不同造成了CRT 超反應(yīng)率的差異，既往研究報(bào)道的CRT 超反應(yīng)患者占12.0%～37.8%[6-8]。本研究采用的CRT 超反應(yīng)定義與Castellant 等[4]和Gasparini等[5]研究一致，其CRT 超反應(yīng)患者分別占21.5%和26%，本研究的CRT 超反應(yīng)患者占27.6%，與兩項(xiàng)研究結(jié)果接近。術(shù)后6 個(gè)月，CRT 超反應(yīng)患者左心室機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于非超反應(yīng)患者。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓是CRT 超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。較低的收縮壓或平均血壓可能會(huì)誘發(fā)心衰患者心肌缺血和心律失常等不良事件，同時(shí)限制了ACEI/ARB 及β 受體阻滯劑等改善心衰預(yù)后藥物的應(yīng)用，預(yù)示不良臨床預(yù)后[9]。CRT 術(shù)后患者仍強(qiáng)調(diào)優(yōu)化藥物治療，在心率及血壓能夠耐受的前提下，建議逐漸滴定至目標(biāo)劑量。本研究結(jié)果顯示，CRT超反應(yīng)患者應(yīng)用ACEI/ARB 及β 受體阻滯劑比例明顯高于非超反應(yīng)患者，其中合并高血壓的CRT 患者更能耐受目標(biāo)劑量藥物，更能獲益于改善心室重構(gòu)藥物而成為CRT 超反應(yīng)患者。

對(duì)于慢性心衰患者，LVEDd 反映了心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度，LVEDd 擴(kuò)張者心肌細(xì)胞凋亡和心肌間質(zhì)纖維化明顯增加，術(shù)前LVEDd 擴(kuò)張是CRT 無(wú)反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因素[10]。LVEDd 較小者心肌纖維化程度低且具有較多存活心肌細(xì)胞，更易從CRT 治療中獲益。與Antonio 等[8]報(bào)道相似，本研究結(jié)果表明較小的LVEDD 是CRT 超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，本研究顯示NYHA 分級(jí)及LVEF 可預(yù)測(cè)CRT 超反應(yīng)率。既往REVERSE 及PROSPECT 亞組研究[11-12]結(jié)果顯示，CRT 可使輕度心功能不全（NYHA 心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)）以及LVEF＞35%的患者明顯獲益。較低的NYHA 心功能分級(jí)及較高的LVEF 預(yù)示心衰處于早期階段，病情較輕的心衰患者經(jīng)CRT 治療后心功能更易恢復(fù)至正常水平，故CRT 治療顯著提高其CRT 超反應(yīng)率，明顯延緩心衰發(fā)展進(jìn)程。CRT 術(shù)后起搏QRS 波時(shí)限越窄者反應(yīng)室間和室內(nèi)電-機(jī)械收縮失同步獲得更顯著地恢復(fù)，更可能獲益于CRT 治療[13]。與Yang 等[14]研究結(jié)果相似，本研究顯示術(shù)后QRS波時(shí)限是預(yù)測(cè)CRT超反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，為了最大化糾正心衰運(yùn)動(dòng)失同步，需保證雙心室起搏比接近或達(dá)到100%。房顫所致的房室失同步以及快速心室率使雙心室起搏比顯著降低，從而降低CRT 反應(yīng)率。本研究結(jié)果顯示，與非CRT 超反應(yīng)患者相比，CRT 超反應(yīng)患者中合并房顫的患者比例較低、雙心室起搏比較高（98.4% vs.93.9%），而較高的雙心室起搏比可能是CRT 超反應(yīng)患者獲益的重要原因。

綜上所述，本研究中超過(guò)1/4 心衰患者表現(xiàn)為CRT 超反應(yīng)，其心臟結(jié)構(gòu)功能及生活質(zhì)量明顯改善。術(shù)前識(shí)別CRT 超反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，更好地篩選適合CRT 的心衰患者并使其從CRT 中獲益最大化具有重要的臨床意義。合并高血壓、較小的LVEDd、較高的LVEF、較低的NYHA 心功能分級(jí)、術(shù)后較窄的QRS 波時(shí)限以及預(yù)期較高的雙心室起搏比均預(yù)測(cè)CRT 治療的臨床療效較好，CRT 超反應(yīng)率較高，應(yīng)建議盡早CRT 治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突