中性粒細胞/淋巴細胞比值與非瓣膜性心房顫動患者左心耳血栓狀態(tài)的相關(guān)性

何長健，張艷，馬建帥，劉倩，楊婧，侯倩，王連霞，張媛媛，尤玲，謝瑞芹

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常。我國成年人中房顫的患病率約為0.74%[1]，且房顫患者的腦卒中發(fā)生風險較一般人群增加6～8 倍[2-3]。與無房顫的腦卒中患者相比，房顫所致腦卒中患者的病死率、致殘率均顯著升高。

研究顯示，房顫患者中左心耳血栓（left atrial appendage thrombus，LAAT）是腦卒中發(fā)生風險增加的重要預測指標[4]；左心房自發(fā)回聲顯影（left atrial spontaneous echocardiographic contrast，LASEC）和左心耳泥沙樣改變（left atrial appendage sludge，LAAS）是LAAT 的前期狀態(tài)，同樣增加房顫患者的腦卒中發(fā)生風險[4-5]。LAAT、LASEC、LAAS 統(tǒng)稱為左心耳血栓狀態(tài)（left atrial appendage thrombogenic milieu，LAATM）。

經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）檢查是發(fā)現(xiàn)LAATM 的重要方法，但其對患者的配合度要求較高，且僅在少數(shù)醫(yī)院開展，故尋找相關(guān)生物標志物并盡早篩查出房顫LAATM 高風險人群十分重要[6]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）反映了體內(nèi)中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)的平衡狀態(tài)，是近年來熱門的生物標志物，廣泛地應用于心血管疾病的診斷、治療及預后的判斷[7-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，NLR 可能與非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者血栓栓塞事件相關(guān)[10,13-14]，但目前NLR 與房顫患者LAAT 及血栓前狀態(tài)的相關(guān)性鮮有報道。本研究旨在探討NVAF 患者中NLR 與LAATM 的相關(guān)性，以期尋找與此相關(guān)的生物學指標，盡早發(fā)現(xiàn)血栓栓塞高危的房顫患者，指導臨床治療。

1 資料與方法

研究對象：回顧性分析2017年1 月至2019年12 月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院接受TEE 檢查、擬行導管消融或左心耳封堵治療的NVAF 患者資料。排除標準：（1）瓣膜病，包括瓣膜狹窄、瓣膜反流以及接受過瓣膜修補、換瓣手術(shù)的患者；（2）先天性心臟病患者；（3）存在急、慢性感染狀態(tài)或炎性疾病的患者；（4）體溫＞38℃，白細胞計數(shù)＞12×109/L 或＜4×109/L；（5）合并嚴重肝腎功能衰竭、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴重出血傾向、甲狀腺功能異常者；（6）3 個月內(nèi)行介入治療或外科手術(shù)者。最終納入NVAF 患者494例。

臨床資料收集：收集入選患者的一般臨床資料，包括年齡、性別及既往高血壓、心力衰竭病史等；入院時心率、血壓等臨床特征以及血常規(guī)、血液生化檢查等實驗室檢查結(jié)果等。計算CHA2DS2-VASc評分，心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、女性及年齡65～74 歲各計1 分，既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)血栓栓塞、年齡≥75 歲各計2分，總分0～9 分。

經(jīng)胸超聲心動圖檢查：所有患者采用iE33 彩色超聲診斷儀（飛利浦公司，荷蘭）進行經(jīng)胸超聲心動圖檢查，常規(guī)記錄左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室射血分數(shù)。

TEE 檢查及LAATM 的診斷：TEE 檢查采用iE33彩色超聲診斷儀（飛利浦公司，荷蘭），超聲探頭為X7-2t，結(jié)果由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師判讀。廣義的LAATM 指左心耳血栓前狀態(tài)及LAAT，即LASEC、LAAS 以及LAAT[15]。在TEE 檢查中，自發(fā)回聲顯影指一種煙霧樣、湍流樣、回聲強度較弱的影像，在心動周期中無明顯固定形態(tài)且可相互離散（圖1A）；泥沙樣改變指一種動態(tài)的、泥沙或凝膠樣的回聲影，在心動周期中無明顯固定形態(tài)但又不相互離散（圖1B）；血栓指心腔內(nèi)局限的、形態(tài)較固定的、密度均一的較強回聲影（圖1C），可以在多個影像平面觀察到[5,16]。依據(jù)TEE 結(jié)果有無 LAATM，將患者分為LAATM組（n=62）和無LAATM組（n=432）。

圖1 經(jīng)食道超聲心動圖顯示的三種左心耳血栓狀態(tài)

NLR 測定方法：所有血標本均在入院后次日晨6：00～7：00 空腹狀態(tài)下從外周靜脈抽取。所有實驗室指標的測定嚴格按照標準步驟進行，并根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計算NLR 值：NLR=中性粒細胞與淋巴細胞的絕對計數(shù)比值。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗法、Kolmogorov-Smirnov 檢驗法來檢驗連續(xù)變量的正態(tài)性。近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切檢驗。將單因素分析篩選出的P＜0.05 及其他有臨床意義的變量代入Logistic 回歸模型進行多因素分析，計算各相關(guān)因素的OR 和95%CI。根據(jù)ROC 曲線及AUC，評價NLR 對NVAF 患者LAATM 的預測價值。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般臨床資料比較（表1）：共納入494例NVAF 患者，平均年齡（61±10）歲，女性189例（38.3%）。LAATM組患者62例（12.6%），其中LAAT 患者2例（3.2%），LAAS 患者6例（9.7%），LASEC 患者54例（87.1%）。無LAATM組患者432例（87.4%）。與無LAATM組相比，LAATM組患者的年齡較大，心力衰竭患者比例、CHA2SD2-VASc 評分、左心房內(nèi)徑、左心室收縮末期容積、白細胞計數(shù)、NLR（1.99±0.67 vs.2.31±0.71）均較高，左心室射血分數(shù)較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果（表2）：將單因素分析中兩組比較差異有統(tǒng)計學意義的指標納入二元Logistic 回歸分析中，校正年齡、白細胞計數(shù)、CHA2SD2-VASc 評分、左心室射血分數(shù)、左心室收縮末容積等因素后，結(jié)果顯示，NLR（OR=1.631，95%CI：1.049～2.534，P=0.030）、左心房內(nèi)徑（OR=1.159，95%CI：1.091～1.231，P＜0.001）、心力衰竭病史（OR=1.979，95%CI：1.013～3.866，P=0.046）是NVAF 患者LAATM 的獨立危險因素。

表2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

NLR與NVAF患者LAATM相關(guān)性的ROC 曲線分析結(jié)果（圖2）：ROC 曲線分析結(jié)果顯示，NLR預測NVAF 患者LAATM 的AUC為0.629（95%CI：0.559～0.699，P=0.001）；當NLR=2.22 時，NVAF 患者可能存在LAATM（敏感度為53.2%，特異度為69.0%）。進一步以NLR=2.22為界值將494例NVAF患者分為兩組，NLR ≥2.22組168例（34.0%），其中LAATM 患者33例（19.6%）；NLR＜2.22組326例（66.0%），其中LAATM 患者29例（8.9%）；兩組間LAATM 患者比例的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

圖2 NLR 與左心耳血栓狀態(tài)相關(guān)性的ROC 曲線

3 討論

NLR 已成為一種新型的全身炎癥標志物，也是不良心血管事件的預測指標[7,12]。中性粒細胞代表活化的非特異性炎癥，淋巴細胞減少是不良健康狀態(tài)和生理應激的標志。NLR 反映中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)之間的平衡，整合了這兩條重要的免疫途徑，使其成為衡量全身炎癥的有效指標[7]。既往研究表明，NLR 與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17-18]。Sonmez 等[19]發(fā)現(xiàn)，與高敏C 反應蛋白一樣，NLR也是房顫患者心房纖維化和炎癥的新型標志物，且NLR 與左心房容積指數(shù)呈顯著正相關(guān)，在心房重構(gòu)中發(fā)揮作用。Acet 等[8]則發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者的NLR 均高于竇性心律人群，NLR ＞2.1 是預測房顫的最佳切值。也有研究表明，NLR 可能與房顫患者的血栓栓塞事件有一定關(guān)系[10,13]，但鮮有報道NLR 與LAATM 相關(guān)性的研究。本研究結(jié)果提示，NLR 可能是NVAF 患者LAATM 的危險因素。

LASEC 是左心耳血液淤積的表現(xiàn)，也是血栓形成的前兆。既往研究表明，LASEC 是房顫患者腦卒中發(fā)生風險增加的獨立預測因子[4,16]。目前，關(guān)于LAAS 的研究相對缺乏。Lowe 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，LAAS 與房顫患者的血栓栓塞事件和全因死亡獨立相關(guān)，并且LAAS 患者中血栓栓塞事件的發(fā)生率高于LASEC 患者和LAAT 患者。他們推測，泥沙樣改變緩慢的動態(tài)特性可能代表血液凝固，是一種與纖維蛋白樣血栓相比血栓栓塞風險更高的狀態(tài)。在本研究中，LAAS 患者在LAATM 患者中占9.7%，遠高于LAAT 患者（3.2%）。

炎癥反應與房顫互為因果、互相促進。在房顫患者中，炎癥不僅能導致內(nèi)皮損傷、功能障礙，而且全身炎癥的異常改變與房顫的高凝狀態(tài)有關(guān)，提示炎癥可推動房顫血栓前狀態(tài)的形成[20-21]。NLR 通過中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)的比較來反映全身炎癥狀況。Erta? 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，NLR 是NVAF 患者血栓栓塞性腦卒中的獨立預測因素。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與NVAF 患者LAATM獨立相關(guān)（OR=1.631，95%CI：1.049～2.534，P=0.030），且NLR預測的最佳界值為2.22，該值的敏感度為53.2%，特異度為69.0%，提示機體的炎癥狀態(tài)可能與NVAF 患者LAATM 有一定的相關(guān)性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，左心房內(nèi)徑和心力衰竭病史也是NVAF 患者LAATM 的重要危險因素。郭冠軍等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，左心房內(nèi)徑是NVAF 患者LAAT 的強有力的影響因素，以左心房內(nèi)徑43.55 mm為截值預測LAAT 的敏感度和特異度較高。趙艷春等[23]同樣認為，左心房內(nèi)徑在左心房血栓的診斷中具有重要意義。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相一致。心力衰竭與房顫之間的關(guān)系相對復雜，對其認識仍有待進一步深化。心力衰竭的存在可能增加了房顫患者的血栓栓塞風險，CHADS2評分和CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)可能證明了這一點[24]。

目前房顫的風險分層主要是基于臨床變量（如慢性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、腦卒中等），其中CHADS2評分和CHA2DS2-VASc 評分的應用最廣泛。然而，這些評分系統(tǒng)只有一定的風險識別能力，并且不能很好地評估左心房的血栓狀態(tài)[25]。Yarmohammadi 等[26]的研究表明，即使在CHADS2評分為0 分或1 分的低風險患者中，也有相當數(shù)量的患者表現(xiàn)出LAAS 或LAAT。房顫患者左心房內(nèi)易形成血栓，當無法進行TEE 檢查或者存在TEE 檢查禁忌證時，及早發(fā)現(xiàn)LAATM 高風險患者并予以治療顯得尤為重要。盡管近年來評估房顫患者左心房血栓預測因素的研究日益增多[22-23,27]，目前仍缺乏確切的無創(chuàng)工具來預測血栓栓塞高風險的房顫患者。NLR 是一種簡單且可重復性高的炎癥指標，根據(jù)患者急診或住院期間的血常規(guī)化驗即可獲得。因此，我們認為，添加諸如NLR 等生物標志物到預測模型中，或許可以提高對NVAF 患者LAATM 的預測能力，及早發(fā)現(xiàn)LAATM 患者，盡早啟動抗凝治療，從而使房顫患者受益。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究是一項回顧性研究，患者的資料收集可能不夠全面，例如未考慮房顫類型及病程對LAATM 的影響，這可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；其次，本研究提示，NLR 可能與血栓狀態(tài)有關(guān)，但難以說明是血栓狀態(tài)的“因”還是“果”，關(guān)于二者間的因果關(guān)系及具體機制還有待更大規(guī)模的前瞻性研究來進一步揭示；最后，大部分患者入院后即開始皮下注射低分子肝素進行抗凝治療，這可能會降低LAATM 的發(fā)生率，但在抗凝狀態(tài)下仍然出現(xiàn)LAATM，表明患者的血栓栓塞風險較高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突