中藥研發外包產業現狀調研與分析*

陳子琪，羅菊元，郭明雪，杜守穎，陸 洋，2

（1.北京中醫藥大學中藥學院，北京102488；2.北京中醫藥大學深圳研究院，廣東 深圳518000）

2003年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》（以下簡稱《規范》）首次確定合同研究組織（CRO）的定義，此后，承辦醫藥研發外包服務的CRO便逐漸成為醫藥生物研發領域中熱門且規模發展潛力巨大的產業。但CRO在我國中醫藥行業的發展緩慢，至今仍無單純經營中藥產業外包服務的CRO，專注于中藥主體的CRO相關報道也寥寥無幾。本研究中對醫藥企業和CRO公司進行問卷調研，初步了解中藥研發外包產業的現狀，并進行深入分析，提出應對策略，同時幫助企業或行業了解中藥產業，加強中藥研發服務工作，引導中醫藥行業發展走向，提高我國中醫藥的自主創新能力。

1 我國醫藥研發外包現狀

我國CRO起步較國際CRO晚。國內CRO的起源可追溯到1996年，昆泰醫藥在香港設立辦事處及美迪生藥業在北京成立投資公司［1］。第2年，中國首家CRO依格斯成立［1－2］。21世紀初，在外資與內資的刺激與拉動下，我國CRO市場初具雛形。加之《規范》規定申辦者可以委托CRO執行臨床試驗中的某些工作和任務，從而直接帶動了臨床CRO的發展。在2008年金融危機的打擊下，眾多跨國制藥企業紛紛將研發機構與業務投入到中國，為中國帶來了更多的資金、機會與行業建設［3］。根據《中國醫藥CRO產業圖譜》數據，截至2017年9月，國內約有500家CRO公司可承接臨床前或臨床業務，22家本土CRO公司已上市。這些公司大多分布在中國東部的沿海地區，整體呈金字塔模式分布［4］。其中，位于金字塔塔尖的本土公司有杭州泰格醫藥科技股份有限公司、上海藥明生物技術有限公司、普蕊斯（上海）醫藥科技開發股份有限公司等。這些公司大多擁有自己的產業鏈，具有流程化的服務和品牌知名度優勢。其余絕大多數是位于金字塔底部的小型CRO公司，提供的服務單一、市場占有度較低［4］。近幾年來，我國開始加大對藥品研發的投入，申報和獲批的藥品數量呈上升趨勢，參與其中項目的花費和潛在利潤均較大。伴隨著世界醫藥企業結構改變和創新藥物研發的全球化發展，中國需要融入這樣的趨勢和環境并從中獲益，國內醫藥企業的市場也必將會跟隨國際的趨勢，迎來更大的挑戰與發展。

2 調研對象與方法

2.1 對象

調研對象主要涉及醫藥企業與CRO公司，內容涉及中藥研發現狀、各企業對行業未來發展的預測及中藥項目的優劣勢因素分析等。

2.2 方法

采用問卷調查法，調查時間為2020年4月至10月。通過線上問卷平臺向就職于醫藥行業人群發放調查問卷，篩選、剔除無效問卷后回收有效問卷共112份。采用SPSS20.0統計學軟件分析，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 調研結果與分析

3.1 中藥研發外包現狀

3.1.1 企業分布與規模

本次調查對象中，66人來自傳統醫藥企業，46人來自CRO公司。來自醫藥企業的人數以北京（29人）最多，其次為廣東（9人）、江蘇（8人）等；來自CRO公司的人數也以北京（13人）最多，其次為廣東（5人）、浙江（4人）、上海（4人）、山東（4人）等。參與調研對象就職公司多為10～300人規模的中小型公司。

3.1.2 中藥業務開展情況

結果見表1。可見，無論是對現階段還是5年后中藥項目占比的預測，醫藥企業與CRO公司均有明顯差異（對現階段的預測，χ2＝20.07、P＜0.0001；對5年后的預測，χ2＝45.98、P＜0.0001），且中藥企業預測5年后 的 中 藥 項 目 數 目 將 顯 著 增 加（χ2＝18.28，P＝0.001），對中藥研發項目外包的意愿也將提高。

表1 醫藥企業與CRO公司中藥項目分布（項）Tab.1Distribution of Chinese medicine projectsin pharmaceutical enterprises andCROs（item）

業務類型方面，傳統企業主要將藥品臨床試驗（78.79%、n＝52）、數據整理分析（68.18%、n＝45）及新藥注冊文檔準備的工作（39.39%、n＝26）交付給CRO公司，主要原因是醫藥企業認為這類項目較煩冗，且沒有相應的項目經驗。此外，幾乎所有（97.83%、n＝45）CRO公司的業務來源是傳統醫藥企業；CRO公司經營的中藥項目類型以臨床試驗為主（n＝14），其次為經典名方研究（n＝5）及中藥藥物經濟學評價（n＝3）。

3.1.3 中藥藥品類型及針對疾病

根據CRO公司員工反饋的統計結果，注冊的中藥類型主要是未在國內上市銷售的中藥、天然藥物、復方制劑（n＝20）和仿制藥（n＝20），依照2020年版新《中藥注冊管理辦法》應劃分為同名同方藥。醫藥企業內部的中藥研發類型與CRO公司中的情況相似，也是以未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑（n＝21）和已有國家標準的中藥、天然藥物（n＝16）為主。

CRO公司經營的中藥藥品涉及的疾病類型主要為內分泌、營養和代謝疾病，神經系統疾病，呼吸系統疾病，與醫藥企業預估類型無顯著差異（P＝0.859＞0.05）。詳見表2。

表2 醫藥企業預測與CRO公司承接中藥藥品針對疾病類型（種）Tab.2 Typesof diseases targeted by Chinese medicine that predicted by pharmaceutical enterprisesand undertaken by CROs（kind）

3.1.4 中藥項目的優劣勢因素影響

選出對醫藥企業及CRO公司調研中重合的優勢因素，根據調研結果將各方的選項數與選項分數相乘求和，得出各方對各項優勢因素的總分；得χ2＝37.16、P＜0.0001，得出政策的支持、受眾面廣、有項目研發經驗、藥物療效好、項目成本低5項因素對醫藥企業與CRO公司影響程度不完全一致，因此，對5項因素與總影響程度得分進行關聯分析。

優勢因素結果見表3。可知，僅“政策支持”“有項目研發經驗”對醫藥企業和CRO公司的影響程度存在顯著差異（P＜0.05），且“有項目研發經驗”的影響更顯著。即雙方均認可中藥藥物的療效好及中藥項目的經營成本較低將是整個中藥行業發展的優勢，但對中藥項目受眾面廣的說法比較不認可。有項目研發經驗是CRO公司的最大優勢，而政策支持是醫藥企業方的最大優勢。

表3 醫藥企業與CRO公司對中藥發展優勢項目的選擇Tab.3 Selection of Chinese medicine－development advantageous projects by pharmaceutical enterprises and CROs

劣勢因素結果見表4。可知，僅“難找到CRO／醫藥企業”項對醫藥企業及CRO公司的影響程度存在顯著差異（P＜0.05）。因此，可認為中藥項目的“藥物毒副作用難明確”“缺乏‘金標準’”“項目利潤低”“數據難以量化”是整個行業將共同面臨的問題；且這類問題較宏觀，很難依靠部分醫藥企業／CRO公司的調整得以解決。此外，雙方“難找到CRO／醫藥企業”，說明雙方對彼此的了解度還不夠，特別是具有經營中藥項目研究能力的CRO公司在自我宣傳與行業影響力方面尚需進一步提升；但這項劣勢因素較微觀，可通過雙方的自行調節得以改善。

表4 醫藥企業與CRO公司對中藥發展劣勢項目的選擇Tab.4 Selection of Chinese medicine－development inferior projects by pharmaceutical enterprises and CROs

3.2 制約中藥CRO發展的原因探析

3.2.1 主流醫學的環境壓力

我國醫藥產業發展從建立化學藥、生物藥藥廠開始，到以西藥藥品為主的注冊管理及研究方式等，長期偏向于西醫藥。現階段，西醫醫院基礎建設、物資狀況及培養的人才數目等仍占主導地位，與新中國建立初期中西醫并重的目標略有出入。在這樣的環境下，中藥的研究方式更偏向于西藥或中藥中單成分研究，偏離了其原本的理論基礎與自身特色，也限制了中藥的應用范圍。同時，人力資源是CRO行業發展的重要資源。醫藥研發市場中存在著更多西藥研發的項目、崗位、資源等，吸收了中醫藥專業背景人才，造成了中醫藥行業人才的流失。

3.2.2 中藥研發內需動力不足

統計國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）過去5年的藥品審評報告數據發現，2015年至2019年，中藥每年通過新藥臨床試驗申請（IND）的分別有22，84，36，44，15件；每年通過新藥申請（NDA）的分別有7，2，1，2，2件，雖然2017年至2019年中藥藥品注冊申請的數目逐年在增加，但總體批準的IND申請卻在減少。2016年是CDE受理的中藥新藥注冊數量最少的一年，推測是受2015年的“722事件”影響，導致大多企業自主撤回、推遲對藥品的注冊申報，導致當年通過NDA的數目僅有2件，且在之后幾年保持穩定。2019年是CDE受理的中藥藥品注冊數目最多的一年，但也僅占2019年全年受理藥品申請總數的5.24%。并且2019年中藥的注冊申請多為補充申請和直接行政審批，僅有18件為中藥新藥注冊申請，通過評審批準的中藥IND為15件，是5年間數量最少的。調研結果與市場情況表明，中藥行業競爭力在醫藥產業還未能與化學藥行業勢均力敵。可見，中藥研發暫時還未出現“引爆點”，中藥研發熱情較弱，市場并不活躍，研發質量水平還有待提升。

3.2.3 中藥研究認可度有待提升

臨床試驗項目為CRO公司參與最多的藥品研發環節，為此，肖爽等［5］對中藥新藥臨床試驗方案認知進行了調研。結果表明，大多研究者對中藥臨床試驗設計方案的整體印象略消極，認為中藥的臨床研究項目在對比各類型藥物臨床研究項目時質量還有差距，承接積極性不高。在實際情況中也存在相似問題，研究者在接收中藥臨床研究項目時大多會優先選擇國際多中心項目，而大多數一般類型的中藥項目則位居其末。在整體上，中藥臨床試驗研究存在方案設計創新亮點較少，可操作性較差，觀察費用較低，得到的結果未能很好地體現中醫藥特色，研究者收獲較少等因素，故很難將其向非中醫機構推廣，難以提高中藥臨床研究在國內、國際的認可度［6］。

此外，對公眾來說，大眾傳媒是大多數公民了解和認識中醫藥研究的主要途徑。部分媒體的不實報道及誤報削弱了公眾對中藥臨床研究的信任度。在HAN等［7］的分析中，研究者也提及了媒體對臨床試驗招募受試者的影響；媒體更注重研究數據“率”的情況，而忽略了試驗開展的目的與結果，這也是導致部分群眾懷疑中醫藥科學研究真實性的重要原因。

3.2.4 中藥企業研發方向不明確

除醫療機構的研究者外，中藥企業是申辦中藥研究的另一個主體。近3年，中藥IND和NDA數量的急劇下降，也反映出企業對發展方向的迷茫。企業與研究者發起的臨床研究間的重要差異是企業需考慮成本，故不會輕易進行行業標準定義尚較寬泛的研發嘗試［8］。如國家中醫藥管理局2018年頒布的《古代經典名方目錄（第一批）》［9］有100個中藥處方，但目前僅給出了7首方劑在現代研究后經標準化的關鍵信息。此外，國內也僅有少數CRO公司能提供較成熟的藥品研發全周期的服務。加上2020年更新的法律法規，使得企業對中藥藥品的研發還處于探索中的適應期，更加減少了項目創新、項目外包的活動。總之，市場上以中藥研發、生產外包為主的CRO尚未形成氣候，其技術與實力還不足以引領中藥的研發熱潮。

3.2.5 臨床試驗執行時問題較多

由于我國臨床試驗經驗較少，2020年版《規范》［10］作為指導性文件更新也較晚。因此，在實際開展臨床試驗時常遇到責任主體不清、遺傳資源約定不夠完善、研究方案合規性較差、經費計算錯誤［11］及入組受試者較少、受試者相關權益保護不足［12］等問題，阻礙了臨床試驗的開展進度。

考慮到中藥的特殊性與復雜性，開展與其相關的臨床試驗將會更困難，如將面臨安慰劑的選擇［13］、中藥復方臨床試驗設計理念、主要結局指標選取與測量［14］、中藥的不良反應評價［15］等問題。盡管我國為了提升中藥的質量出臺了多部政策支持，但距離落實到實際層面及具體實施細節方面，仍需經歷時間和實踐的檢驗。

4 建議

4.1 做好中藥臨床研究準備

中藥的臨床研究離不開臨床試驗與臨床運用，同時，臨床試驗也是醫藥外包市場空間最大的細分領域。2019年末，為更好地鼓勵中藥新藥的研發，藥物臨床試驗機構管理制度也由資格認定調整為備案管理，擴大了基層醫院接洽臨床試驗項目的范圍，提高了醫療資源研發的利用度，提升了臨床科研實力。

此外，在我國千百年的臨床實踐中，記載了不少使用安全、效用顯著的中藥方劑。依照國家藥監局指導，源自《古代經典名方目錄》的中藥復方制劑可豁免藥效學及臨床申報資料。簡化申報后的中藥臨床研究將加快中藥臨床試驗的進展，是中醫藥傳承發展的突破，對于企業臨床研發與產業升級具有積極的指導作用。

《藥品注冊辦法》的更新完善對藥物研究有更嚴格的要求。先前動物實驗和臨床試驗研究人群多以成年雄性樣本為主，具有一定的偏頗，還需醫藥研發企業主動更新擴大化后的臨床試驗結果及更新藥品說明書，由此帶動的中藥上市后再評價工作也將增加，為CRO帶來更多機遇。根據調研結果的劣勢因素分析，中藥企業在尋找CRO公司時較CRO公司尋找中藥企業的項目難度更大，證明了CRO公司的自我宣傳效果還有待提高。再結合調研結果中企業所預測的中藥業務增長趨勢分析，CRO需借此機遇做好中藥臨床研究的準備，趕上中藥研發的熱潮。

4.2 繼續擴大中藥的海外市場

近年來，國家藥監局開展了多方位的國際交流與合作，在藥品不良反應監測、藥品監管、藥品法規制定、藥品注冊等方面不斷深化。2020年初，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情在多個國家出現，我國率先使用中醫藥療法，形成了多版中醫藥治療新冠肺炎的診療方案，這些方案在疫情防控中發揮了重要作用。為幫助國際社會應對疫情的防控，我國提出了新冠肺炎疫情國際項目合作，并將其列為國家重點研發計劃，支持國內診療指南中的方劑／中成藥與國外高水平科研機構合作，進行國際多中心臨床研究等，擴大了中藥在國際上的影響［16］。因此，CRO可借此機遇幫助醫藥企業完成海外市場的注冊申報，擴大中醫藥在國際的認知度與應用范圍。

4.3 保證中藥研發質量

企業是多數中藥科研到產品轉化的主體。中藥研究涵蓋大量綜合性學科的知識，包括統計學、經濟學、管理學、計算機科學等。因此，中藥的研發不僅需要醫藥企業的全情投入，還需向其他行業輻射延伸，加強中藥與其他學科的聯系，保證中醫藥類研究的科學性。同時，這也是我國CRO發展的轉折點，由此發展出的業務、技術、人才儲備多樣性將進一步提升CRO行業的競爭力。

在此期間，CRO公司需完善依照政策措施的執行標準，明確政策執行者與受益者。2020年版《規范》［10］指出，申辦者是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人。CRO應實施質量保證和質量控制，并規定《規范》中對申辦者的要求，上述要求同樣適用于承擔申辦者相關工作和任務的CRO，可直接加強研究執行者的責任與義務，中藥臨床研究的質量與認可度也將因此得以保障。

4.4 強化多方合作模式

由于歷史原因，我國醫藥事業發展還并未達到真正的中西醫并重。與主流醫學發展所帶動的經營化學藥、生物藥和醫療器械的CRO公司相比，中醫藥領域的CRO公司尚存在公司之間的經營水平參差不齊、缺少龍頭企業、從業人員醫學素質較低等問題，無法滿足醫藥企業對中藥研發外包服務的需求［17］。經營中藥業務的CRO公司應加強整合產學資源，如規模較大的CRO公司在承接全國性項目之后，可借助地方性CRO公司熟悉當地資源的優勢，加強CRO公司之間的橫向合作。有中藥注冊經驗優勢的CRO公司也可與臨床類CRO公司合作，聯手完善中藥研發全周期服務鏈，共同發展［18－19］。

在此基礎上，李睿等［20］曾提出“ARO－CRO”（即學術研究組織－合同研究組織）運營模式，可更好地將ARO的專業性和CRO的執行力相結合，通過整合多方資源、分工協作的方法，保證臨床試驗的質量和效率，彌補CRO公司中藥研發的短板。

5 小結

近年來，隨著全球新藥研發及銷售市場競爭的日益激烈、新藥研發時間成本不斷提高，醫藥研發服務企業憑借其成本優勢、效率優勢等特點，成為醫藥研發產業鏈中新藥研發領域中社會化、專業化分工的必然產物。而中藥的臨床研發作為中藥藥物上市前必不可少的環節，在評價藥物的安全性、有效性和穩定性，提高中藥臨床療效，減少藥品不良反應等方面具有十分重要的作用。

本調研結果顯示，現階段的中藥研發外包項目類型主要是臨床研究；中藥業務在CRO中為小眾；醫藥企業與CRO公司研究的中藥類型均多為同名同方藥，所針對疾病均主要為內分泌、營養和代謝疾病，神經系統疾病和呼吸系統疾病。多數醫藥企業表明，在未來5年內會顯著加大對中藥的研發投入，所以，CRO公司可根據醫藥企業的中藥研發熱點方向，做好對中藥業務的準備。如選擇開展其有經驗的某種疾病臨床試驗，加強專業化團隊的建設與培訓。最后，CRO公司還需加強其自身在“企業宣傳”“企業形象”等方面的建設，緩解國內CRO規模較小、業務模式較單一的局面，促使CRO能真正借助外部資源提高中藥研發的項目質量。