我院患兒超藥品說明書用藥調查及風險因素分析*

孫 梅，董育珠，羅則華，李文軍，羅沈強，杜 倩

（重慶醫科大學附屬第三醫院·捷爾醫院，重慶401120）

超藥品說明書用藥包括超出藥品的使用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應證等方面［1］。兒童作為特殊人群，常被排除在臨床試驗受試者外，因此藥品說明書常缺乏該群體的用藥信息，故普遍存在超藥品說明書用藥情況［2］。歐洲兒童超藥品說明書用藥發生率為50%～90%，我國為11.1%～58.25%，較之略低［3］。對此，美國食品和藥物管理局（FDA）提出必須重視兒童的超藥品說明書用藥［4］。為進一步明確兒童超藥品說明書用藥情況與風險因素，本研究中回顧性分析了我院3 188張門急診患兒處方的超藥品說明書用藥情況，以保障兒童群體安全合理用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據提取

采用美康合理用藥軟件（PASS）分析。按2%等間隔抽取2019年3月1日至2020年2月28日所有就診患兒（≤14歲）的電子處方，共3 188張。提取以下信息：年齡（1歲以下患兒須準確到日齡）；性別；臨床診斷；用藥情況，包括藥品名稱、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。并分類記錄處方中的藥品。

1.2 超藥品說明書判斷標準

采用國家藥品監督管理局批準的藥品說明書核查處方用藥情況。目前，國際上尚未統一超藥品說明書用藥類型。本研究中從適應證、禁忌證、用法、用量［5］、用藥人群（未提及兒童用藥信息、年齡）等方面綜合判斷。

適應證／禁忌證標準［6］：患兒處方診斷不符合說明書注明的適應證范圍，或出現藥品說明書“禁忌證”項下標示的內容。

用法標準：給藥頻次或給藥途徑與藥品說明書不一致。

用藥劑量標準：單次給藥劑量低于藥品說明書標注的最小劑量或高于其標注的最大劑量。患兒用藥常根據體質量確定，若處方未記錄患兒體質量，則根據公式計算其標準體質量，若給藥劑量超出藥品說明書劑量±20%，則判斷為超藥品說明書用藥［6］。體質量（kg）計算公式［7］，3～12月齡為（月齡＋9）／2；1～6歲為年齡×2＋8；7～12歲為（年齡×7－5）／2。對于需根據體表面積計算給藥劑量的藥品，體表面積（m2）＝體質量（kg）×0.035＋0.1［8］。

用藥人群標準：“未提及兒童用藥信息”，是指藥品說明書的所有內容均未提及兒童用藥信息，但若其中提及“兒童用藥遵醫囑”或“兒童患者使用前請咨詢醫師或藥師”，則認為可酌情使用，不屬超藥品說明書用藥。“超年齡”是指藥品說明書未提及可予兒童使用，或有兒童的用藥信息，但實際應用者的使用年齡低于說明書的限定［9］。

1.3 藥物分類劃分標準

所有中成藥歸為中成藥組，其他藥品依據《新編藥物學（第17版）》中的臨床藥理作用分類；依據現行《國家基本藥物目錄》（2018年版）和《國家基本藥物重慶市補充藥物目錄》（2013年版）劃分為基本藥物、非基本藥物；依據國家藥品監督管理局官方網站劃分為處方藥、非處方（OTC）藥。

1.4 統計學處理

采用R 3.6.0統計學軟件分析。以是否發生超藥品說明書用藥為因變量，基本藥物、OTC藥、患兒性別、患兒年齡、藥理作用分類為自變量，建立Logistic回歸模型，分析各因素與超藥品說明書用藥情況的風險程度［10］。

2 結果

2.1 基本情況

共提取處方3 118張，涉及患兒2 744例。超藥品說明書用藥發生率按處方數計為70.46%，按用藥條數計為45.43%。男性患兒超藥品說明書用藥條數占比顯著高于女性患兒（P＝0.02）。各年齡組患兒、各就診科室及各疾病類型的超藥品說明書用藥條數占比均有顯著差異（P＜0.001），前兩者分別以新生兒組（0～27 d）患兒及兒科就診患兒占比最高。患兒就診科室中皮膚科占比較低，但該科患兒超藥品說明書用藥條數占比最高。疾病分類中，呼吸系統疾病占比最高，而整形美容類疾病超藥品說明書用藥條數占比最高。詳見表1。按科室、疾病分類時，由于同一患兒存在就診不同科室和患多種疾病的情況，計算所得總例數大于2 744例。科室類型中的“其他”是指用藥條數和處方數少于70的16個科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門診、呼吸內科、婦科、內分泌科、消化內科、癲癇專病門診、神經內科、腫瘤科門診、普外科、甲狀腺疾病門診、風濕免疫科門診、心內科、血透中心、血液科門診。疾病類別中的“其他”是指用藥條數少于100的13種疾病，包括口腔類疾病、感染性疾病、血液系統疾病、外傷性疾病、神經系統疾病、泌尿系統疾病、內分泌系統疾病、發熱待查、循環系統疾病、營養類疾病、腫瘤類疾病、代謝性疾病、婦科類疾病。

表1 門急診患兒超藥品說明書用藥基本信息Tab.1 Basic information of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.2 藥品分類

處方中共涉及320種藥品，數量排前7位大類藥理分類（非表2中藥理學分類）藥物共占總用藥醫囑的81.88%，其中超藥品說明書用藥條數占比居前4位的分別為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統用藥。詳見表2。表中“其他”是指用藥條數少于300的10種藥理學分類，包括抗變態反應藥物、麻醉藥及其輔助用藥、營養類藥物、生物制品、激素及影響內分泌藥、神經系統用藥、循環系統用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風藥。

表2 門急診患兒超藥品說明書用藥分類Tab.2 Types of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.3 用藥類型

共有3 279條超藥品說明書用藥，涉及用藥類型9 523條，排名居前3位的類型為超劑量、超年齡、超給藥頻次，合計占83.59%。且以皮膚科用藥的占比最高。詳見表3。表中“其他”是指用藥條數少于100的7個藥理分類，包括生物制品、激素及影響內分泌藥、神經系統用藥、循環系統用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風藥。

表3 門急診患兒超藥品說明書用藥類型及藥品分類Tab.3 Types of off－label drug use and drug classification in children in the outpatient and emergency department

2.4 風險因素分析

結果見表4。表中“其他”是指用藥條數或處方數少于70的16個科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門診、呼吸內科、婦科、內分泌科、消化內科、癲癇專病門診、神經內科、腫瘤科門診、普外科、甲狀腺疾病門診、風濕免疫科門診、心內科、血透中心、血液科門診。

表4 門急診患兒超藥品說明書用藥風險因素分析Tab.4 Risk factors of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

3 討論

3.1 超藥品說明書用藥基本情況

與國內同類研究相比［11－13］，我院患兒超藥品說明書用藥發生率已處于較高水平［14］，且與國外文獻［15］的調查結果一致。提示我院患兒超藥品說明書用藥形勢嚴峻，應引起高度重視。本研究中，男性患兒超藥品說明書用藥發生率顯著高于女性患兒（P＜0.05），與張伶俐等［5］的研究結果不一致，分析可能與不同地區患兒性別構成比不同有關。新生兒組的超藥品說明書用藥發生率高于其余患兒年齡組（P＜0.05），表明超藥品說明書用藥發生率年齡分組與用藥占比無關，但考慮新生兒組占比與其余患兒年齡組差異較大，可能與真實世界的情況有差異，還需進一步擴大樣本量驗證。在藥物臨床試驗中，基于醫學倫理學的考慮，兒童群體（特別是新生兒群體）不作為試驗的對象，制藥企業無法對新生兒用藥的安全性、合理性進行有效評估［16］，由此造成新生兒組超藥品說明書用藥情況高發。本研究中超藥品說明書用藥發生率最低年齡組為嬰幼兒組，與國外研究［14］結果略有差異。超藥品說明書用藥發生率排名居前2位的科室為皮膚科、泌尿科，疾病分類與科室分類情況一致，與國內同類研究［17］調查結果一致。吳佳佳［18］曾報道，2016年兒童用藥安全調查報告白皮書提到，中國6 000多家制藥企業中，僅10余家為專業的兒童制藥企業。且國產藥物的批文中兒童藥物占比僅2%，這直接造成我國兒童群體專科用藥信息太少［19］，警示兒童群體用藥劑型和規格較缺乏，形勢已非常嚴峻。

本研究中，非基本藥物的超藥品說明書用藥發生率顯著高于基本藥物（P＜0.05）。通常，醫師對此類藥物的用法掌握更準確。而非基本藥物的臨床試驗時間遠短于基本藥物，安全性、用藥信息不如基本藥物完整，造成其超藥品說明書用藥發生率高。OTC藥的超藥品說明書用藥發生率也顯著高于處方藥（P＜0.05）。OTC藥雖是非醫療專業人員也能安全使用的藥物，但其藥品說明書的內容老舊、不能及時更新，也易造成其超藥品說明書用藥高發。在藥理學分類中，超藥品說明書用藥條數占比最高的為呼吸系統用藥，而超藥品說明書用藥發生率排名居前4位的藥理學分類為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統用藥，表明超藥品說明書用藥發生率與藥品的用量高低無關。與國外研究結果［14］存在一定差異。提示該結果存在地域差異。另外，各藥理學分類的用藥占比符合兒童的用藥特點和發病特征，如我院患兒以呼吸道疾病、消化道疾病為主，兒童期感染性疾病發生率高，易獲得相應的用藥信息資料。而兒童皮膚科、耳鼻喉科等專科藥品的藥品說明書中基本未闡述兒童群體用藥的用法用量，或兒童用藥安全性尚未確立。故丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏等皮膚科藥物的藥品說明書中均未見兒童用法用量，其中地奈德乳膏長期使用還會影響兒童的生長發育，這些均為兒童用藥的安全隱患，同時再次提示醫院急需加強監管及規范醫師對患兒的專科用藥。

3.2 超藥品說明書的用藥類型

本院患兒超藥品說明書用藥類型主要為超劑量、超年齡、超給藥頻次，且主要涉及的藥理學分類為皮膚科用藥、中成藥、耳鼻喉科用藥。與全球門診兒童超藥品說明書用藥系統評價結果［14］比較略有差異。推測是由于國內外醫療環境及判斷標準不同所致。超藥品說明書用藥高發類型為超劑量用藥，主要由于在患兒的臨床藥物治療中，頻頻發生臨床醫師只能根據經驗用藥或將成人藥物減量用于患兒的情況，但這種治療方法非常缺乏科學依據（又稱“孤兒治療”［20］），人為分割藥片所得的劑量很難確定是否達到患兒需要的治療劑量，且更易造成藥物過量（導致藥品不良反應增加）、減量（導致藥物無效）等結果［21］。患兒正處于生長發育階段，機體的各器官尚未發育成熟，肝腎功能情況未知［22］，對其進行超藥品說明書用藥，極易出現藥品不良反應及藥源性相關疾病。GORE等［4］通過文獻檢索匯總數據證實，超藥品說明書用藥與藥品不良反應之間存在顯著關聯。現已有國外研究數據表明，60%～67%的藥品不良反應與超藥品說明書用藥相關［23－24］，因此，我院更應重視超藥品說明書用藥可能給患兒帶來的風險和危害問題。

3.3 超藥品說明書用藥風險因素

根據風險因素分析結果可知，超藥品說明書用藥發生率的風險程度，非基本藥物明顯高于基本藥物，OTC藥明顯高于處方藥，男性患兒明顯高于女性患兒，新生兒組患兒明顯高于其余年齡組患兒，皮膚科、泌尿科明顯高于其他科室。這些研究結果可為我國兒童的超藥品說明書用藥提供參考依據。但本文仍有不足之處，如僅為回顧性分析，研究對象范圍過窄，故所得結果僅能反映我院患兒超藥品說明書用藥情況，不能代表其他地區、醫療機構情況。科室風險因素分類中，急診科分類無顯著差異，造成該結果與真實結果不同。為了進一步探索兒童超藥品說明書用藥的規律，為該群體用藥提出建設性意見，還需聯合不同地區的醫療機構擴大樣本量做進一步研究以驗證。

3.4 小結

藥品說明書內容陳舊與醫學實踐不斷發展的矛盾，是導致超藥品說明書用藥的主要原因［25］。如今，國際各國均專為兒童群體的安全用藥做了相應保障——如美國通過30年的發展，已成功建立一套系統的兒童用藥安全的保障體系；歐洲藥品管理局（EMA）中設有專門的兒科專家委員會［26］；英國于2005年發布了第1版《英國國家兒童處方集》；世界衛生組織（WHO）也發布了第1版《WHO兒童示范處方集》。至此，我國理應出臺相關法規或指南，建立健全醫療機構規章制度，為切實保障兒童群體的安全合理用藥做準備。具體措施可通過建立全國兒童藥物臨床試驗協作網，開展多中心研究［27］，或建立全國兒童群體的藥品不良反應主動監測系統，積累大數據分析其用藥風險［28］。還可加強對臨床醫師和藥師進行兒童安全用藥知識的科普教育，在保障兒童用藥安全的同時，規避醫師的醫療責任風險。需特別指出，推動藥物治療學的發展，拓展藥物的使用范圍，在某種程度上是對目前不完善的藥品審批制度的補充。應辨證看待超藥品說明書用藥，正視其在臨床治療活動中發揮的積極作用，揚長避短，確保臨床用藥的有效性和安全性。