我國仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展分析*

孫中利，王 鵬，王翠偉，付小彬，賈光偉

（山東省聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 聊城252000）

國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我 國目前已有18.9萬個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，其中化學(xué)藥品有12.2萬個(gè)，95%以上為仿制藥［1］，其中不乏摻雜劣質(zhì)仿制藥，因此，開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱“一致性評(píng)價(jià)”）對(duì)于提升仿制藥質(zhì)量及保障人民用藥安全具有重要意義［2－4］。2012年，國務(wù)院提出開展一致性評(píng)價(jià)［5］，2017年底首批通過一致性評(píng)價(jià)品種目錄［6］公布，表明我國一致性評(píng)價(jià)體系和注冊(cè)審批體系在不斷完善，評(píng)價(jià)工作也漸入佳境。但2018年12月28日《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有關(guān)事項(xiàng)的公告（2018年第102號(hào)）》的發(fā)布［7］，宣告NMPA在2016年第106號(hào)文件中公布的289個(gè)口服固體制劑品種（簡稱“289目錄”）［8］的一致性評(píng)價(jià)時(shí)限也隨之取消。在此比較了仿制藥一致性評(píng)價(jià)時(shí)限取消前后我國藥物一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展情況，為其有序推進(jìn)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 評(píng)價(jià)對(duì)象

化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施（2016年3月4日）前批準(zhǔn)上市的仿制藥包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，凡未按與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則審批的，均須開展一致性評(píng)價(jià)［8］。納入《國家基本藥物目錄（2018年版）》［9］的品種，不再統(tǒng)一設(shè)置評(píng)價(jià)時(shí)限要求［7］。

值得關(guān)注的是，“289目錄”是我國首批開展一致性評(píng)價(jià)的品種，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。“289目錄”是以2012年版《國家基本藥物目錄》為基礎(chǔ)產(chǎn)生的，涉及17 740個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)或注冊(cè)證號(hào)［10］，1 817家國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和42家進(jìn)口藥品生產(chǎn)企業(yè)，一直以來都具有較高的社會(huì)關(guān)注度。且該目錄藥品在《國家基本藥物目錄（2018年版）》中僅有18種被調(diào)出，相對(duì)穩(wěn)定。因此，了解“289目錄”藥品通過一致性評(píng)價(jià)的情況，對(duì)于研究一致性評(píng)價(jià)工作的現(xiàn)狀仍有重要意義。

1.2 數(shù)據(jù)來源和研究方法

樣本數(shù)據(jù)提取自Insight數(shù)據(jù)庫、GBI Source數(shù)據(jù)庫、NMPA年度審評(píng)報(bào)告及政策公告，以及國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）仿制藥一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)（BE）備案平臺(tái)和化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)備案平臺(tái)等。采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)收集到的源數(shù)據(jù)進(jìn)行梳理、匯總，并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。分析一致性評(píng)價(jià)每月受理情況及通過品規(guī)情況，并重點(diǎn)分析“289目錄”各類別品種的研究進(jìn)度、完成情況、通過一致性評(píng)價(jià)的數(shù)量、整體品種通過率等。

2 結(jié)果

2.1 按月受理情況

自2018年3月起，CDE受理一致性評(píng)價(jià)的數(shù)量整體逐月遞增，臨近2018年底評(píng)價(jià)時(shí)限取消月份，受理號(hào)明顯增多（見圖1），2019年1月達(dá)歷年高值，此后各月受理數(shù)量雖有所減少，但與2018年同月相比多有增加。CDE 2018年共受理一致性評(píng)價(jià)612件，2019年共受理1 038件，同比增長69.61%。整體趨勢(shì)表明，雖然一致性評(píng)價(jià)時(shí)限取消，但藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的數(shù)量并未減少，一致性評(píng)價(jià)工作仍在積極穩(wěn)步進(jìn)行。

圖1 CDE月度受理一致性評(píng)價(jià)情況Fig.1 Monthly number of consistency evaluation cases accepted by CDE

2.2 按月新增通過情況

GBI Source數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，自2019年1月起每月均有藥品新增通過和新增視同通過一致性評(píng)價(jià)（見表1）。“289目錄”藥品每月也均有新增品規(guī)通過一致性評(píng)價(jià)，且新增占比多數(shù)集中在每月通過總品規(guī)（含視同通過）的1／3～1／2。表明一致性評(píng)價(jià)時(shí)限取消后，“289目錄”藥品的一致性評(píng)價(jià)工作仍在持續(xù)進(jìn)行，而且仍為一致性評(píng)價(jià)工作的重要部分。

表1 月度新增通過（含視同通過）一致性評(píng)價(jià)品規(guī)情況Tab.1 Monthly number of drugs′regulations of new passing through（including regarded as passing through）the consistent evaluation

2.3 “289目錄”各類別品種通過情況

將“289目錄”藥品按《國家基本藥物目錄（2018年版）》分類統(tǒng)計(jì)，詳見表2。抗微生物藥通過一致性評(píng)價(jià)的品種最多，心血管系統(tǒng)用藥、激素及影響內(nèi)分泌藥分列第二、第三，抗寄生蟲病藥和眼耳鼻喉科用藥品種無一通過一致性評(píng)價(jià)。從各類別的品種通過率看，除泌尿系統(tǒng)用藥、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡藥和維生素類的品種通過率較高外，其余各類別的品種通過率多數(shù)集中在20%～40%。

表2 “289目錄”各類別品種通過一致性評(píng)價(jià)情況Tab.2 The varieties of drugs in the″289 catalogue″have passed the consistent evaluation

查閱《2018年度藥品審評(píng)報(bào)告》［11］，可知當(dāng)年“289目錄”藥品共有36個(gè)品種、63個(gè)品規(guī)通過一致性評(píng)價(jià)，整體品種通過率為12.46%。查詢Insight數(shù)據(jù)庫，截至2020年5月15日，“289目錄”藥品共有83個(gè)品種、343個(gè)品規(guī)通過一致性評(píng)價(jià)，整體品種通過率為28.72%，其中32個(gè)品種、36個(gè)品規(guī)通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)不少于3家（見表3），適應(yīng)證以抗感染、高血壓和糖尿病等為主，相應(yīng)藥物市場(chǎng)份額較大。其中抗感染藥13個(gè)品規(guī)（36.11%），心血管系統(tǒng)用藥7個(gè)品規(guī)（19.44%）；消化系統(tǒng)用藥、激素及影響內(nèi)分泌藥和解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥各3個(gè)品規(guī)（均占8.33%）。雖然目前“289目錄”藥品的整體品種通過率較2018年增長率約100%，但整體通過率仍偏低，有近71.28%的品種未完成一致性評(píng)價(jià)。“289目錄”藥品各類別品種完成一致性評(píng)價(jià)的情況欠佳，提示我國藥品生產(chǎn)企業(yè)仍需加快推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)。

表3 “289目錄”藥品通過一致性評(píng)價(jià)企業(yè)不少于3家的品規(guī)情況（n＝36）Tab.3 The regulations of drugs in the″289 catalogue″in at least three enterprises have passed the generic drugs consistency evaluation（n＝36）

2.4 “289目錄”通過一致性評(píng)價(jià)藥品“一藥多號(hào)”情況

苯磺酸氨氯地平片作為治療原發(fā)性高血壓、慢性穩(wěn)定型心絞痛及變異型心絞痛的重要藥物，競(jìng)爭最激烈，NMPA數(shù)據(jù)顯示，目前國產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)有68個(gè)，通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)27家；鹽酸二甲雙胍片主要用于治療2型糖尿病，目前國產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)有121個(gè)，通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)22家；上述2種藥品均是目前一致性評(píng)價(jià)重點(diǎn)關(guān)注的品種。甲硝唑片作為治療腸道和腸外阿米巴病等的常用藥物，需評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)599家，而目前通過一致性評(píng)價(jià)的僅4家，完成率低于1%。

3 討論

我國是仿制藥生產(chǎn)和使用大國，但藥品同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，如在我國3 244個(gè)化學(xué)藥物品種中，262個(gè)品種占據(jù)了注冊(cè)文號(hào)總量的70%［12］，導(dǎo)致部分種類藥品集中度高，存在大量重復(fù)性仿制。由于以往我國仿制藥評(píng)價(jià)體系完整度及評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性偏低，如對(duì)于仿制藥的體外溶出度試驗(yàn)，未要求做溶出曲線對(duì)比；對(duì)于BE試驗(yàn)，除首仿藥要求與原研藥進(jìn)行對(duì)比外，后續(xù)的仿制藥可選擇非原研藥作為參比制劑，導(dǎo)致我國仿制藥質(zhì)量參差不齊，有的甚至與原研藥質(zhì)量有較大差距［13］。加之2000年至2007年審批制度較寬松，我國藥品審批進(jìn)入了一個(gè)“膨脹期”，如2002年至2006年，我國審批的仿制藥高達(dá)37 857件［12］，其中摻雜了許多劣質(zhì)仿制藥。因此，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)是我國為提高仿制藥質(zhì)量而開展的一項(xiàng)質(zhì)量提升工程，可提升制藥行業(yè)水平，保障藥品安全有效。

CDE 2019年受理一致性評(píng)價(jià)數(shù)量比2018年增幅較大，表明藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的積極性并未減退，一致性評(píng)價(jià)工作仍在穩(wěn)步進(jìn)行。“289目錄”藥品一致性評(píng)價(jià)工作自2018年底后也在持續(xù)進(jìn)行。從2016年發(fā)布至2020年5月15日，本應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)的“289目錄”整體品種通過率為28.72%，提示藥品生產(chǎn)企業(yè)仍需加快推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)。

目前多省的招標(biāo)政策中均提及，“同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家及以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種［7］”，且自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。市場(chǎng)競(jìng)爭壓力同樣要求藥品生產(chǎn)企業(yè)加速推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作，未通過的品種將會(huì)被迅速淘汰，相應(yīng)藥企的市場(chǎng)份額將被蠶食。

2018年12月，國家醫(yī)療保障局組織了“4＋7”城市藥品集中采購，最終中選的25個(gè)藥品中［14］有22個(gè)品種為通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，另3個(gè)為原研藥，仿制藥替代效應(yīng)明顯，表明我國自開展一致性評(píng)價(jià)工作以來，仿制藥的質(zhì)量獲得了實(shí)質(zhì)性提升。日本從1998年開始實(shí)行仿制藥質(zhì)量一致性和有效性再評(píng)價(jià)［15］，到如今仿制藥替代率近70%，用了20多年的時(shí)間。而我國從2016年初正式啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)到2018年推出“4＋7”帶量采購模式，僅用時(shí)3年，大幅加快了我國仿制藥市場(chǎng)的大變革。多輪藥品集中采購顯示，中標(biāo)藥品價(jià)格平均降幅較大，藥品生產(chǎn)企業(yè)通過一致性評(píng)價(jià)后投入大、產(chǎn)出低、利潤薄，這可能也是導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)較慢的原因之一［16］。希望國家對(duì)一線救急藥品制訂相關(guān)鼓勵(lì)政策，推動(dòng)開展一致性評(píng)價(jià)。

2020年5月14日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》［17］，同時(shí)CDE還發(fā)布了3個(gè)配套文件［18］，明確指出，已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥中，未按與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的品種均需開展一致性評(píng)價(jià)［17］，意味著注射劑一致性評(píng)價(jià)工作正式開啟。一致性評(píng)價(jià)作為淘汰國產(chǎn)低劣仿制藥的措施會(huì)一直進(jìn)行下去，隨著未來越來越多的優(yōu)質(zhì)仿制藥通過一致性評(píng)價(jià)，我國仿制藥的質(zhì)量將整體得到提升，進(jìn)而促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國際競(jìng)爭力。