血清金屬蛋白酶組織抑制因子、白細胞介素2與白細胞介素10和D-二聚體對下肢靜脈曲張的診斷價值

朱雪峰，俞士剛，吳一峰

江蘇省無錫市第九人民醫(yī)院(無錫市骨科醫(yī)院)普外科，無錫 214000

靜脈曲張是血管外科常見病，與年齡呈正相關(guān)。近些年來，我國靜脈曲張人群患病率呈上升趨勢，為患者及家庭帶來負擔[1]。靜脈曲張作為一種慢性進展性炎癥疾病，機體血液成分、血細胞、血流特征是導(dǎo)致靜脈功能不全的重要機制[2]。金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)與血管基質(zhì)纖維化有關(guān)。研究表明[3]TIMP參與調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝，影響靜脈管壁的機械功能，在曲張靜脈中具有較高的陽性表達率，而在正常大隱靜脈中的陽性表達率較低。D-二聚體(D-dimer)是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，其血清含量升高提示繼發(fā)性纖溶活性增強以及高凝狀態(tài)[4]。白細胞介素2(IL-2)是加重炎癥反應(yīng)細胞因子。白細胞介素10(IL-10) 是控制炎癥反應(yīng)的細胞因子，可調(diào)控炎癥反應(yīng)[5]。本研究通過與健康人群比較，分析下肢靜脈曲張患者血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer含量變化，分析其在下肢靜脈曲張診斷中的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2020年6月無錫市第九人民醫(yī)院收治的120例下肢靜脈曲張患者為下肢靜脈曲張組，其中男性63例，女性57例；年齡范圍47～78歲，年齡(59.9±5.8)歲。另選取40例于本院進行健康體檢者作為對照組，其中男性22例，女性18例；年齡48～79歲，平均(59.8±5.8)歲。兩組患者性別、年齡資料比較(P>0.05)。

1.2 下肢靜脈曲張患者的納入與排除標準 納入標準：(1)符合大隱靜脈曲張診斷標準[6]，CEAP分級C2～C6；(2)深靜脈通暢，僅表現(xiàn)為大隱靜脈或交通支靜脈瓣膜功能不全；(3)經(jīng)無錫市第九人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎等器官功能障礙；(2)合并血液、免疫或內(nèi)分泌性疾病；(3)深靜脈血栓性疾病患者。

1.3 方法 所有受試著取清晨空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min速度離心15 min，分離，取上清液，于-70 ℃低溫下保存待測。TIMP-1含量、血清IL-2、IL-10含量檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測；D-dimer檢測應(yīng)用日本Sysmex公司CA-1500全自動血凝分析儀，采用膠乳增強免疫比濁法定量檢測。

1.4 靜脈曲張嚴重程度評估 通過洪堡靜脈曲張嚴重程度評分量表(HVVSS)評價患者臨床癥狀，從癥狀、臨床嚴重程度、功能型損害進行評價，本研究僅采取其癥狀評價部分，從腿部沉重壓迫感、腫脹感、瘙癢、疼痛4個問題，每個問題計0～5分，分數(shù)越高代表癥狀越嚴重[7]。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer含量比較 下肢靜脈曲張組患者血清TIMP-1、D-dimer、IL-2含量高于對照組，IL-10含量低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer含量比較

2.2 血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer診斷下肢靜脈曲張價值分析 為探討血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer等4個指標對下肢靜脈曲張的診斷評估價值，特建立ROC曲線診斷分析模型，以下肢靜脈曲張組為陽性樣本，以對照組為陰性樣本。血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer聯(lián)合檢測診斷下肢靜脈曲張ROC曲線下面積為0.862，分別高于單獨檢測ROC曲線下面積0.711、0.676、0.736、0.759(P<0.05)。見表2，圖1。

表2 血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer診斷下肢靜脈曲張價值分析

注：TIMP-1為金屬蛋白酶組織抑制因子；IL-2為白細胞介素2；IL-10為白細胞介素10；D-dimer為D-二聚體。

2.3 下肢靜脈曲張患者HVVSS癥狀評分與血清指標的相關(guān)性分析 120例下肢靜脈曲張患者HVVSS癥狀評分(9.25±1.91)分，Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示患者HVVSS癥狀評分與血清TIMP-1、D-dimer呈正相關(guān)(r=0.358，r=0.321,P值均<0.05)，與血清IL-2、IL-10含量無相關(guān)性(P>0.05)。患者HVVSS癥狀評分與血清TIMP-1、D-dimer指標的相關(guān)數(shù)據(jù)散點圖見圖2。

3 討論

靜脈曲張是全身大血管、微血管病變常見合并疾病類型，在靜脈高壓、管壁缺氧等始動因素驅(qū)動下，白細胞激活、炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致血管壁重塑[8]，因此部分學(xué)者認為[9]靜脈曲張是系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的結(jié)果，治療的關(guān)鍵在于靜脈血液逆流，緩解炎癥。炎癥細胞因子依照其作用機制可分為促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子，其中促炎癥細胞因子包括IL-2、TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8等，而抗炎癥細胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子β、集落刺激因子等[10]。本研究中下肢靜脈曲張組IL-2含量高于對照組，IL-10含量低于對照組，與有關(guān)研究[11-13]結(jié)果一致。進一步分析兩者對下肢靜脈血栓疾病的診斷價值，ROC曲線下面積分別為0.676、0.736，提示兩者可作為下肢靜脈血栓疾病診斷的參考依據(jù)。

金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)主要內(nèi)源性抑制因子，其家族包括4個成員，以其發(fā)現(xiàn)先后順序命名為TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 和TIMP-4，四者均可與特定活性MMP結(jié)合形成1∶1的復(fù)合物，不可逆結(jié)合，抑制MMP對細胞外機制的降解活性，同與酶原結(jié)合阻止其活化進程[14]。TIMP-1可抑制大部分MMPs，尤其是MMP-1活性。賀新奇等[15]研究表明TIMP-1廣泛存在于人體組織與體液中，可由多種細胞因子例如TNF-α、IL-1誘導(dǎo)生成，其作為基質(zhì)降解抑制因子，在曲張靜脈中表達增加。本研究中下肢靜脈曲張組患者血清TIMP-1含量高于對照組，下肢靜脈曲張診斷ROC曲線下面積為0.711。下肢靜脈曲張患者血液淤積于淺靜脈，局部血流速度緩慢，全身與局部血流動力學(xué)改變，血液中 D-dimer含量增加，機體高凝狀態(tài)與繼發(fā)性纖溶活性增強。本研究中下肢靜脈曲張組患者血清D-dimer含量高于對照組，其在疾病診斷中ROC曲線下面積為0.759，且特異度達到82.5%，靈敏度僅為60.8%，這可能是由于臨床上冠心病、動脈硬化等亦均可引起D-dimer含量升高，單純檢測D-dimer陽性結(jié)果意義不大，陰性預(yù)測價值更高。

注：TIMP-1為金屬蛋白酶組織抑制因子；D-dimer為D-二聚體；HVVSS為洪堡靜脈曲張嚴重程度評分量表。

血清TIMP-1、IL-2、IL-10、D-dimer四項指標聯(lián)合檢測對下肢靜脈曲張的診斷價值，ROC曲線下面積為0.862，高于4項指標單獨檢測，診斷效能較高。本研究通過HVVSS癥狀評分評價靜脈曲張患者病情，分析上述血清指標與HVVSS癥狀評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示HVVSS癥狀評分與血清TIMP-1、D-dimer含量呈正相關(guān)，說明TIMP-1、D-dimer含量與下肢靜脈曲張患者疾病嚴重程度有關(guān)。

綜上所述，下肢靜脈曲張患者血清TIMP-1、D-dimer、IL-2含量升高，IL-10含量降低，聯(lián)合檢測上述血清指標可作為下肢靜脈曲張患者篩查指標，對疾病的早期診斷具有一定臨床價值，且血清TIMP-1、D-dimer與可反映患者疾病癥狀嚴重程度。