基于數據挖掘的肖萬澤治療氣陰兩虛型2 型糖尿病的用藥規律研究

張元瑋，肖萬澤，吳堅偉

（湖北中醫藥大學中醫臨床學院1，第一臨床學院2，湖北 武漢 430061）

糖尿病（diabetes）是一組因胰島素分泌不足或胰島素抵抗，或兩者兼有引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。據統計2017 年我國18 歲及以上的人口中，糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%，糖尿病患者人數達1.298 億[1]。依據WHO（1990）標準，糖尿病可分為1 型糖尿病、2 型糖尿病（T2DM）、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病4 個主要類型，我國糖尿病主要以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病少見[2]。糖尿病在中醫屬于“消渴病”范疇，已有研究表明[3-5]，中醫藥在控制糖尿病的血糖、改善癥狀及并發癥方面具有一定的療效。肖萬澤教授從事中醫臨床、教學及科研工作30 余年，擅長運用中醫及中西醫結合方法診治糖尿病及其急慢性并發癥等。本研究旨在通過數據挖掘技術總結肖萬澤教授治療糖尿病的用藥規律及經驗，更好的指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇肖萬澤教授2020 年7 月-12 月于湖北省中醫院內分泌科門診采用中藥治療的氣陰兩虛型T2DM 患者93 例，共計中藥處方93 張。共納入93 例患者，其中男性54 例，女性39 例；年齡40～90 歲。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準：參照《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 年版）[2]中T2DM 的診斷標準。②中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定的糖尿病氣陰兩虛證的標準。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準，診斷為氣陰兩虛型T2DM；②同一患者反復就診取其首診處方；排除標準：①病例信息不全的患者；②合并有糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥患者；③對中藥依從性差的患者。

1.4 數據錄入及中藥名稱規范 由2 名研究人員獨立統計患者的姓名、性別、年齡及中藥組方，并錄入Excel 2007 中，再同時進行數據審查，以確保數據的真實性和有效性。參考《中華人民共和國藥典》[7]對納入的中藥名稱規范化。

1.5 統計學方法 ①采用Excel 2007 對納入的糖尿病患者的基本信息進行統計，分析中藥頻數及頻率；②采用IBM SPSS Modeler 14.1 對使用頻率≥20 次的中藥進行關聯規則分析，關聯規則以置信度為主，其次參考支持度，設置支持度為20%，置信度為90%；③采用IBM SPSS Statistics 25.0 對前16種高頻次中藥進行聚類分析。

2 結果

2.1 中藥頻次頻率分析 共納入93 張處方，共計115味中藥，中藥總使用頻次為1261 次，每種藥物最少使用1 次，最多使用85 次，其中使用頻次超過20 次的藥物有16 種，累計頻次達766 次，累計頻率達60.75%，見表1。

表1 處方中使用頻次≥20 次的中藥

2.2 藥物關聯規則分析 采用IBM SPSS Modeler 14.1運用Apriori 算法，利用關聯規則對前16 種高頻次中藥進行分析，設置支持度≥20%，置信度≥90%，依次設置最大前項數為2，得出兩藥及三藥關聯規則，其中兩藥關聯規則前3 項為：生地黃-當歸，茯苓-桂枝，生地黃-白芍；三藥關聯規則前4 項為：生地黃-當歸和茯苓，生地黃-當歸和黃芪，生地黃-甘草和黃芪，生地黃-當歸和川芎，見表2、表3。

表2 前16 種高頻次中藥兩藥關聯規則（置信度≥90%）

表3 前16 種高頻次中藥三藥關聯規則（支持度≥20%）

2.3 高頻藥物聚類分析 將前16 種高頻次中藥數據導入IBM SPSS Statistics 25 進行聚類分析，設置最小聚類數為2，最大聚類數為8，依據肖萬澤教授治療T2DM 的用藥規律，將其分為4 類，具體如下：①玄參、蒼術、茯苓；②生地黃、黃芪、川芎、桂枝、白芍、當歸；③枸杞子、肉蓯蓉、甘草；④丹參、柴胡、黃連、炙甘草，見圖1。

圖1 前16 種高頻次中藥聚類分析結果譜系圖

3 討論

T2DM 歸屬于傳統中醫學的“消渴”范疇，常見病因有稟賦不足、飲食失節、情志失調、勞欲過度，病變主要臟腑在肺、胃、腎，基本病機在于陰津虧損、燥熱偏盛，陰虛與燥熱互為因果，故清熱潤燥、養陰生津為本病的基本治療原則，肖教授繼承了傳統中醫學從脾胃論治消渴的思想，對氣陰兩虛型T2DM 的病機有其獨特的認識，臨床用藥上也具有鮮明特色。現根據數據挖掘結果，初步總結肖教授對氣陰兩虛型T2DM 發病機理的認識及用藥經驗。

高頻藥物前5 位依次為：茯苓、生地黃、黃芪、川芎和玄參，其中茯苓使用頻次最高，為85 次，頻率為6.74%，其次是生地黃及黃芪。體現了肖萬澤治療氣陰兩虛型T2DM 重視改善脾胃功能的思想。《醫學衷中參西錄》中提到“脾之質子為胰子，形如膏，故曰散膏，為脾之副臟”，這說明了胰腺與脾臟聯系緊密。基于此觀點，中醫學認為，脾臟功能失調可能會影響胰腺分泌胰島素的功能，脾氣虛弱則胰腺分泌胰島素不足，從而導致血糖升高。肖教授汲取李東垣等補土派醫家的思想，認為脾臟在消渴病的發病中起到了關鍵作用，故重用茯苓健脾滲濕。現代研究證明，茯苓復合提取物可降低T2DM 大鼠空腹血糖水平，并可顯著改善胰島素抵抗[8]。在重用茯苓的同時，針對氣陰兩虛證候本身，肖教授運用黃芪補氣和生地黃滋陰，兩藥與茯苓配伍，共奏健脾益氣，養陰生津之效。付茜茹等[9]的研究表明，黃芪中的黃酮類化合物可通過促進糖尿病大鼠胰島素分泌來改善血糖水平。現代藥理研究證實，生地黃能顯著改善糖尿病小鼠的癥狀，同時具有降低血糖的作用[10]。藥物關聯規則分析結果也進一步體現了肖萬澤辨治氣陰兩虛型T2DM 的核心思想：以健脾燥濕為核心，益氣養陰與行氣活血并重，兼顧滋補肝腎的同時不忘因人制宜。

現根據聚類結果分析肖教授的用藥經驗。注重健脾燥濕：2.3 中①類藥物由健脾燥濕藥構成，反映了肖教授重視脾胃的思想。張錫純提出“消渴一證，古有上中下之分，謂其證皆起于中焦而極于上下”，由此創制了能健脾散精，通調水道的滋胰飲，取得了良好的臨床療效。現代研究發現脾虛會導致腸道菌群失調，而腸道菌群可通過多種途徑對T2DM 的發生產生影響，健脾法能促進腸道菌群的平衡[11]。脾主運化，脾的散精功能失調易釀生甘濁之邪，脾氣虛則無力轉輸布散水谷精微，水谷精微下注小便則小便味甘，脾陰虛，胃火亢盛則口渴多飲，多食易饑，脾虛水濕停滯中焦，加之消渴病人多喜食肥甘，更易導致水濕困脾之象。茯苓可健脾和胃、利水滲濕，蒼術專入脾胃經，燥濕健脾，明目，蒼術燥濕力強，與茯苓配伍，可治療神疲乏力、少氣懶言等脾氣虛之證，兩藥在健脾的同時還可燥濕，“利小便以實大便”治療脾虛濕困、清濁不分引起的便溏、小便混濁等癥狀，同時蒼術的明目功效還可改善T2DM 患者的視物模糊癥狀，施今墨認為，玄參質潤多液，功擅滋陰清熱，可制蒼術之燥，而蒼術之溫燥又可制約玄參之滋膩，兩藥相合，一潤一燥，相互制約，相互促進，降血糖效果顯著。

強調益氣與活血并重：2.3 中②類藥物由益氣養陰，行氣活血藥構成。黃芪善補脾氣，升舉中陽，是改善氣虛癥狀的首選藥，加上桂枝、白芍，是肖教授根據黃芪建中湯化裁，重用黃芪溫補中焦，同時防止脾虛肝乘，加用白芍斂陰柔肝，平抑肝陽，體現了肖教授肝脾同治的思想。桂枝辛溫，善溫經通脈，助陽化氣，溫脾陽助運水，配合茯苓、蒼術改善水停中焦之癥，溫腎陽助膀胱氣化，改善部分患者因中焦燥熱下損及腎，發展為糖尿病腎病而引起的水腫、小便不利之癥，溫心陽通血脈，改善消渴日久，久病入絡，血脈瘀滯的情況，同時也可制約生地、白芍、玄參等藥的寒涼之性。祝諶予教授最早提出糖尿病氣陰兩虛導致血瘀的病機，在治療上更是開創了活血化瘀治療糖尿病的先河[12]。肖教授認為活血化瘀對于T2DM患者至關重要，氣虛則無力推動血液，陰液虧少則血液黏稠不暢，導致血瘀，而血瘀又會進一步阻滯氣機，加重糖尿病病情而出現多種并發癥。如糖尿病眼底病變、糖尿病腎病、糖尿病心血管病變等，因此臨床上運用四物湯化裁，將四物湯中熟地改為生地，取生地清熱涼血、養陰生津之功，有效改善氣陰兩虛型T2DM 患者陰虛燥熱的情況。同時配伍當歸、川芎、白芍活血化瘀，川芎為血中氣藥，活血行氣，取“氣為血之帥，氣行則血行”之意。現代研究證明，四物湯具有改善骨折術后患者的凝血功能，還有助于改善癌癥患者的血液高凝狀態，降低血栓風險[13，14]。

兼顧滋補肝腎：2.3 中③類藥物由滋補肝腎藥構成，消渴病日久，由于陰陽互根，易出現陰損及陽的表現，其中腎陽虛衰較為多見。故肖教授在注重益氣滋陰的同時，加入少許補陽藥溫補腎陽，體現了“陽中求陰”的思想。枸杞子歸肝腎經，可滋補肝腎、益精明目，擅平補腎精肝血。現代研究表明[15]，枸杞子水提取物可通過防止氧化損傷而起到降血糖作用。肉蓯蓉補腎陽、益精血，偏于補陽，與枸杞子相須為用，同奏滋陰溫陽之效。腎精化腎氣，腎氣分陰陽。肖教授從源頭著手，通過補益腎精進而補陽，使陽氣生化有源，同時補益肝血，使腎精與肝血互滋，體現了“精血同源”的思想。

不忘因人制宜：2.3 中④類藥物由清熱藥組成，主要針對陰虛火旺導致的兼證。肖教授在臨床診療中觀察到有些病人雖為氣陰兩虛證型，但存在明顯的中焦濕熱癥狀，如饑餓感明顯、口臭、舌苔黃膩等，故加用專清中焦之火的黃連，但用較量小，僅為10 g，以防其苦寒太過損傷脾胃，且在方中加入姜黃、桂枝等辛溫之品制約其苦寒之性。黃連中的小檗堿可以通過改善胰島素抵抗、影響胰島β 細胞、保護血管內皮等多種途徑緩解糖尿病的癥狀及并發癥[16]。消渴日久，陰虛內熱，既耗傷津液也煎灼血脈，導致血脈瘀滯，丹參活血涼血、清心除煩、通經止痛，可改善消渴引起的心脈痹阻癥狀。肖教授同時也注意到一些T2DM 患者患病后心情焦慮，在對其宣教的同時，運用柴胡疏肝解郁，配伍白芍，疏肝而不傷肝陰。肝木克脾土，通過恢復肝的疏泄功能來改善脾的運化功能。炙甘草在調和諸藥的同時也補益脾胃之氣。這也驗證了肖教授治療氣陰兩虛型T2DM 重視顧護脾胃的思想。

綜上所述，肖萬澤治療氣陰兩虛型T2DM 以健脾燥濕為核心，益氣與活血并重，兼顧肝腎的同時不忘因人制宜。