以肝功能損害為主要表現的EV71 感染1 例報道

張滿英，吳春城，毛乾國，葛 勝

（1.廈門市中醫院感染疾病科，福建 廈門 361009；2.廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心，福建 廈門 361009）

手足口病（hand-foot-mouth disease）是由腸道病毒導致的急性傳染病，以發熱、手、足、口腔等部位皮疹、皰疹或潰瘍為主要特征，好發于5 歲以內兒童，重癥病例多因感染腸道病毒71 型（enterovirus 71，EV71）所致[1]。感染EV71 可導致無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質炎樣脊髓炎、癱瘓、肺水腫和心肌損傷等嚴重并發癥，但尚未發現EV71 感染引起以重癥肝損傷為主要表現的臨床病例。本文報道1 例由EV71 引起的以嚴重肝損傷為首要表現的臨床病例，以期為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

患兒，女，4 歲6 個月，因“皮疹3 天，納呆、身目尿黃2 天”于2019 年6 月22 日就診于廈門市中醫院感染疾病科。發病第1 天出現皮疹，皮疹首見于手足心、臀部，繼而出現于胸腹部、背部，皮疹性質不詳，伴皮膚瘙癢，無發熱，無咳嗽，無咽痛，無腹瀉，自行就診于當地診所，予“阿昔洛韋軟膏”外涂，并予口服“復方板藍根顆粒、利巴韋林顆粒、氯雷他定”治療。發病第2 天出現食欲下降，進食量較前減少約1/2，身目發黃，尿色深黃，就診于廈門市第五醫院，查肝功能：總膽紅素149.0 μmol/L，直接膽紅素82.6 μmol/L，谷丙轉氨酶546.5 IU/L，谷草轉氨酶191.8 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶144 IU/L，堿性磷酸酶428.24 IU/L，總膽汁酸125.5 μmol/L，余正常，遂轉診我院。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏92 次/min，呼吸21 次/min，體重20 kg，精神良好，皮膚鞏膜黃染，胸前可見散在米粒樣丘疹，疹間皮膚正常，壓之褪色，高出皮膚，未見肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未觸及腫大。咽部稍充血，扁桃體Ⅰ°腫大，未見化膿點，余未見異常陽性體征。患者父母否認患兒近期有服用其它可疑肝損藥物，既往體建，否認有遺傳基因、代謝性疾病，其同住一起的弟弟在患者發病前2周于當地醫院確診為手足口病。實驗室檢查：白細胞計數7.9×109/L，中性粒細胞49%，單核細胞11.8%，淋巴細胞28.6%，血小板計數443×109/L，C 反應蛋白正常（＜0.5 mg/L），異形淋巴細胞未見異常；肝功能：前白蛋白148.9 mg/L，總蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，總膽紅素201.8 μmol/L，直接膽紅素131.1 μmol/L，間接膽紅素70.7 μmol/L，谷丙轉氨酶317 IU/L，谷草轉氨酶124 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶109 IU/L，堿性磷酸酶371 IU/L，總膽汁酸34 μmol/L，余正常；大便常規正常，糞便培養陰性，血培養陰性，弓形蟲IgM抗體、風疹病毒IgM 抗體、巨細胞病毒IgM 抗體、Ⅱ型單純皰疹病毒IgG 抗體均陰性，EB 病毒IgM 抗體陰性、IgA 抗體均陰性，血清EB-DNA＜500 IU/ml，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒標志物檢測陰性，血清銅藍蛋白、鐵蛋白正常。活化部分凝血活酶時間和部分凝血活酶時間均正常。肝臟超聲檢查未見肝脾腫大。留取咽拭子、肛拭子及血培養送廈門大學實驗室檢測，采用金麥格病毒DNA/RNA 共提取試劑盒離心柱法（金麥格生物技術有限公司，北京）按照生產商說明從樣品中提取病毒RNA，經檢測急性期咽拭子EV71 陽性，急性期肛拭子腸道病毒陰性，恢復期咽拭子與肛拭子均為腸道病毒陰性（圖1）。病毒檢測陽性的急性期咽拭子標本用于病毒分離培養，采用RD 細胞系用于病毒分離培養，經過3 輪盲傳之后均未出現細胞病變效應。血清中和效價測定：采用酶聯免疫斑點法中和實驗進行兩份血清的中和活性測定，檢測結果表明急性期和恢復期血清均能中和JS-52-3（EV71-C4 亞型）毒株，急性期血清的中和效價達到1∶1024，恢復期的血清效價達到1∶2048。臨床診斷：手足口病（EV71 感染，輕型）。入院后予復方甘草酸苷、多稀磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸保肝降酶退黃治療，并予阿昔絡韋抗病毒治療21 d，于2019年7 月12 日復查肝功能：總膽紅素79.5 μmol/L，直接膽紅素45.8 μmol/L，谷丙轉氨酶20 IU/L，谷草轉氨酶32 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶27 IU/L，余正常。肝功能恢復明顯好轉、皮疹消退、體溫正常。患者于2019 年7 月13 日出院，出院2 周隨訪復查肝功能：總膽紅素28.5 μmol/L，直接膽紅素10.8 μmol/L，谷丙轉氨酶24 IU/L，谷草轉氨酶28 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶25 IU/L，余正常，患者精神狀態良好，無發熱皮疹等不適。

圖1 EV71 Real-time 測試體系

2 討論

腸道病毒性肝炎發病機制尚不明確，有文獻報道[2-5]，柯薩奇病毒B、柯薩奇病毒A、艾柯病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒18、艾柯病毒30、艾柯病毒21、艾柯病毒33、艾柯病毒3、艾柯病毒6 與嬰幼兒肝炎有關。國內也有手足口病引起肝損傷相關報告，黃瑛等[6]對昆明市15 歲以上手足口病的流行病學特征進行分析，結果發現100 例手足口病患者中存在肝損害者占36.36%。余瓊華等[7]在218 例手足口病患者中發現，肝功能異常6 例，其中1 例患者丙氨酸氨基轉移酶高達658 U/L。龐保東等[8]對唐山市2009年兒童手足口病臨床流行病學特征進行分析，結果發現931 例住院患兒中有145 例（15.6%）并發肝損害。目前尚未發現有EV71 造成以嚴重肝損害為主要表現的病例報道，許多報告僅限于新生兒重癥或暴發性肝炎。腸道病毒性肝炎發病機制尚不明確，普遍認為EV71 通過口腔進入消化道，經在咽、腸道淋巴結繁殖擴張后浸入局部淋巴結導致第一次病毒血癥后，病毒經血液循環浸入肝、脾等處大量繁殖，病毒直接裂解肝細胞，同時引起肝細胞膜隱蔽抗原暴露，導致Ⅱ型超敏反應發生，進一步加重肝損傷[9]。有研究認為[10]，可能是一個微小但關鍵的基因發生改變導致肝損傷或病毒突變導致毒性增強引起的肝損傷或個體宿主基因因素等引起肝損傷加重。

該例患兒皮疹表現輕，病程中未出現發熱，以肝功能損傷為首要表現，急性期咽拭子未能培養出病毒，因病毒載量低，無法擴增。然而，有文獻報道[11]，并非所有EV71 感染病例都能從血液中分離和培養病毒。因腸道病毒亞型眾多，且目前尚沒有一種簡便的方法來識別所有的腸病毒性肝炎，輕度腸病毒性肝炎的發病率有可能比實際報道的高。因此，需高度重視腸道病毒引起肝損害的發生，治療手足口病的同時，應關注肝功能損傷的風險，如出現肝功能損傷，應積極地給予保肝治療，減少和避免肝臟進一步損傷，預防肝衰竭的發生，減少病死率，如條件允許，進行病毒培養、擴增，以了解手足口病引起肝損傷的發病機制。