基于文獻分析管窺抗耐藥菌中藥研究進展與發展態勢

陳丹丹，羅 立，曹小玉

（1.湖南大學圖書館，湖南長沙 410082；2.成都中醫藥大學圖書館，四川成都 611137）

1 研究背景

近年來，耐藥菌感染嚴重危害公共安全和威脅人類健康，細菌耐藥性問題已經引起了國際社會和各國政府的高度關注，對抗耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物已經成為醫藥界必須解決的重大問題。

已有研究證明：中醫藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優勢［1］。新近，中共中央國務院《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中明確指出“發揮中醫藥在維護和促進人民健康中的獨特作用，彰顯中醫藥在疾病治療中的優勢，聚焦癌癥、心腦血管病、糖尿病、感染性疾病、老年癡呆和抗生素耐藥問題等，開展中西醫協同攻關。”

中藥是寶貴的天然資源，也是藥物發現過程中的巨大寶庫［2-3］。目前，中藥抗細菌耐藥性的文獻綜述較多，這些研究大多從抗耐藥菌的藥物品種、有效部位、有效成分、作用機理等技術層面揭示目前期刊文獻的研究進展［4-7］。

眾所周知，期刊文獻和專利文獻是科技文獻中最重要的組成部分［8］。而科學研究中專利文獻往往容易被忽略，專利文獻包含了大量的技術、經濟和法律信息，通過專利文獻的分析能及時辨別及確認技術的變化［9］。專利情報分析技術也是情報學中對重點技術進行分析研究的重要手段［10］。因此，若能聯合期刊文獻和專利文獻進行行業或領域文獻分析，能得到更為充分和全面的情報信息。

但目前未見基于專利文獻聯合期刊文獻的視角分析中藥抗耐藥菌研究現狀和趨勢的報道，因此，基于上述研究背景，本研究擬立足于專利文獻與期刊文獻相結合的視角，采用定性與定量相結合的分析手段，對中藥抗耐藥菌研究的相關專利和期刊文獻進行分析，擬從中發現近年來的發展狀況和研究熱點，梳理研究脈絡及發展趨勢，為中藥抗耐藥菌的傳承創新提供參考。

2 研究方法

2.1 數據源

本研究專利數據來源于incoPat 科技創新情報平臺，期刊文獻數據主要來源于中國知網和web of science 平臺期刊數據庫。

2.2 檢索策略與方法

專利文獻檢索策略：根據研究目的，提取關鍵詞“耐藥菌”“耐藥性”“消除”，并進行中英文語義拓展，并結合本次檢索目的將IPC 分類號限定為A61K 36/00（含有來自藻類、苔蘚、真菌或植物或其派生物，例如傳統草藥的未確定結構的藥物制劑）；A61K125/00（含根、鱗莖、塊莖、球莖、根莖或從根、球根、塊莖、球莖、根莖獲得的）；A61K127/00（含葉或從葉獲得的）；A61K129/00（含樹皮或從樹皮獲得的）；A61K131/00（含種子、堅果、水果、谷物或從種子、堅果、水果、谷物獲得的）；A61K133/00（含花或花簇或從花或花簇獲得的）；A61K135/00（含莖、梗、枝條、椏枝、嫩枝或從莖、梗、枝條、椏枝、嫩枝獲得的）；A61P 31/04·抗細菌藥；C07G 11/00 抗菌素。將檢索后的結果進行申請號的合并后，篩選出申請文本，進行數據清洗后，最終得到目標分析文本。

期刊文獻檢索策略：中文文獻部分主要采用中國知網期刊數據庫，英文文獻部分主要采用web of science 平臺，采用“耐藥菌”“耐藥性”“消除”“中醫藥”等關鍵詞并進行中英文語義拓展后進行主題檢索，本次研究主要分析研究類期刊文獻，故檢索結果中剔除綜述類文章，而后經數據清洗得到本次研究數據。

本次檢索日期：2020 年5 月13 日。

2.3 數據處理及分析方法

對于專利文本，導出目標分析字段加人工閱讀標引后采用EXCEL 進行統計分析，并聯合incoPat 平臺自動化篩選功能，合享價值度評價功能，innography 專利檢索及分析平臺中專利來源國/地區/機構分析等核心功能。

對于期刊文獻主要導出目標分析字段加人工閱讀標引后利用EXCEL 進行統計分析。

3 研究結果

3.1 專利文獻分布

本次檢索共計得專利申請文本140 篇，即140件專利申請，且均為發明專利。其中中國是該領域專利布局最多的國家，在該領域共計有106 件中國專利，占比75.7%，其次為美國、日本、韓國、印度、法國、俄羅斯、歐洲等國家和地區（如圖1 所示）；對發明人的來源國家和機構進行統計分析發現，發明人所在國家或機構排名前三位的是中國、印度、法國（如圖2 所示）；進一步對中國的專利權人類型進行統計分析發現，大專院校占比最高，比例為61.61%（69 件），企業其次，比例為16.96%（19 件），再次是個人和機關團體，分別占比9.82%（11 件）、8.93%（10 件），最后是科研單位，占比2.68%（3 件）；對校企合作的專利進行統計，結果顯示校企合作的專利僅4 件；對該領域專利進行IPC 分類統計發現，A61P31/04(抗細菌藥〔7〕)為本領域集中的IPC 分布（如表1 所示）。

圖1 中藥抗耐藥菌專利布局

圖2 發明人來源國家和機構

表1 中藥抗耐藥菌專利IPC 分布前10

表1（續）

3.2 期刊文獻分布

本次研究共計獲得期刊文獻163 篇，其中中文117 篇，英文46 篇。共計有132 種期刊刊載了該類主題（中文期刊94 種，英文期刊38 種），其中載文量較多的期刊分別為《Journal of Ethnopharmacology》《檢驗醫學》《中華醫院感染學雜志》等；對發文機構類型進行統計分析發現，機關團體占比46%，大專院校占比44%，科研單位占比8%，企業僅占比2%，機關團體中以醫療機構為主。對校企合作的期刊論文進行統計發現，校企合作論文僅3 篇，占比3.7%。發文機構中，中文文獻的發文機構均為國內機構，英文文獻的發文機構主要為中國、美國、加拿大、印度、英國等國家的相關機構。

3.3 時間趨勢

如圖3 所示，兩類文獻產生時間對比分析可知：該領域2000 年以前的研究成果主要是以期刊文獻的形式公開，2000—2003 年間，兩類文獻數量相當，增長趨勢相近；2004—2017 年間，期刊文獻數量一度領先于專利文獻（除2014 年外）；2018 年以來，專利文獻申請數量顯著趕超期刊文獻數量。產生這些現象的原因可能有：（1）我國的專利制度起源較晚，早期整體知識產權意識較薄弱，導致2000 年以前該領域成果主要是以期刊文獻進行公開；（2）2008年以來，隨著我國知識產權戰略的實施，科研工作者整體知識產權意識的增強，此階段該領域兩類文獻數量增勢較大；（3）十八大以來，伴隨著國家在中醫藥和知識產權領域的一系列利好政策的實施，我國的知識產權工作取得了長足的進步，如2017 年7 月1 日實施的《中華人民共和國中醫藥法》《2018年深入實施國家知識產權戰略加快建設知識產權強國推進計劃》的實施，以及伴隨著全球天然藥物研究的熱潮，2012 年以來該領域專利數量出現新的一波增長高峰，2018 年專利文獻數量顯著趕超了期刊文獻數量（受專利公開周期的影響，2019 年和2020年的實際申請量大于文中統計數據）。

圖3 專利文獻與期刊文獻發文時間趨勢

3.4 技術研究

3.4.1 實驗研究方法

如圖4 所示，中藥抗耐藥菌專利文獻實施例中采用的實驗研究方法分布為：開展基礎研究的132件（占比84%）：其中體內實驗與體外實驗均開展的有19 件（14%），僅開展了體內實驗研究的專利1 件（1%），僅開展體外研究的112 件（85%），開展臨床實驗研究的15 件（占比10%）、基礎研究與臨床研究相結合的10 件（占比6%）。

圖4 中藥抗耐藥菌專利文獻實施例實驗研究方法分布

如圖5 所示，中藥抗耐藥菌期刊文獻采用的實驗方法分布中：基礎實驗148 篇（占比88%）：其中體內實驗與體外實驗聯合開展的7 篇（5%），僅開展體內實驗的6 篇（4%），僅開展體外實驗的133 篇（91%），開展臨床研究的19 篇（占比11%）、基礎研究和臨床研究相結合的僅2 篇（占比1%）。

圖5 中藥抗耐藥菌期刊文獻開展的實驗研究方法分布

由此可知，兩類文獻研究中所采用的實驗方法中均以基礎研究為主，占比80%以上；開展臨床研究的比例也相近（10%左右）；相區別的是專利文獻中體內實驗聯合體外實驗的比例（14%）高于期刊文獻（5%），且專利文獻中基礎研究與臨床研究相結合的比例（6%）也高于期刊文獻（1%），提示專利文獻由于受專利特性的影響（如說明書需公開充分等），使其實驗手段的選取和研究內容方面更豐富，也顯示了其技術價值。

3.4.2 藥物來源及構成研究

如表2 所示，兩類文獻均揭示了植物藥是目前抗耐藥菌中藥的主要來源，值得注意的是，兩種類型的文獻中“中藥復方/+抗生素”類都占據了較大比例，說明除了來源于常規的植物、動物、和礦物類藥物外，研究者們還積極將目光投向于中藥復方以及中藥復方與抗生素的聯合使用，這也體現了中藥復方在單獨對抗細菌耐藥性方面的優勢，以及與抗生素的協同作用（如提高抗生素對耐藥菌的敏感性，降低抗生素耐藥性的產生，減少抗生素副作用的產生等），在國家大力弘揚中醫藥傳承創新大背景下，經典的中藥復方或和抗生素的結合研究或許預示了中醫藥守正創新的新方向。

表2 專利文獻與期刊文獻藥物來源分布

如表3 所示，兩類文獻藥物構成分布提示：對單味中藥、單味中藥有效部位和成分的研究仍然是目前中醫藥研究的熱點，在期刊文獻中三者聯合占比57.4%，專利文獻中三者聯合占比51.4%，其次為與抗生素的聯用（包括單味中藥、有效部位、有效成分、中藥復方）在期刊文獻中聯合占比36.4%，在專利文獻中聯合占比26.4%，提示，受西方醫學藥物物質基礎的影響，對中藥有效成分，有效部位的探索仍然是中藥抗耐藥菌研究的主流研究趨勢，特別是在期刊文獻的研究中尤為突出。

表3 專利文獻與期刊文獻藥物構成分布

表3（續）

值得注意的是：期刊文獻中對單味中藥和中藥復方的研究占比均較大，但這兩類在專利文獻中占比較小，專利文獻中單味中藥有效成分（或聯合抗生素）占比最大，這可能與當前知識產權制度中單味中藥和中藥復方所能涵蓋的保護范圍和力度有關。如傳統中藥特別是植物類藥物通常是使用整株植物所披露的傳統藥物用途信息來治療某種疾病，但根據現行各國專利法的規定，即使這種中醫藥傳統知識醫藥用途信息是已知的，從這些植物藥中分離的物質依然具備可專利性。這就容易導致已經受保護的中藥或中藥復方很可能成為他國生物制藥的重點目標，成為培育“生物海盜”的溫床，從而導致傳統中藥或復方專利權人蒙受損失［11］。因此，為確實享受到成果保護，相比于傳統的單味藥物和中藥復方的保護，研究者似乎更傾向選擇中藥有效成分進行保護。

該研究結果也揭示了我國現有的知識產權制度在中藥復方保護方面的不足，有研究指出：目前我國現有知識產權制度已不能適應中藥復方的保護需要，主要表現在：僅能對使用西醫單一成分開發天然藥物的模式進行保護，而對我國中藥復方的保護因其量化及精確化不夠等特點而難以進行有效的保護，中藥復方的專利保護制度與我國中藥材中的某些獨特品種保護難以有效結合等［12］。

因此，如何采取有效途徑對中藥復方進行高效的保護是當前中醫藥知識產權領域迫切面臨的問題，有研究提出：經典名方開發可以從組方優化、用途開發、工藝改進、質量控制4 個方面入手進行專利挖掘，或許該研究結果能為中藥復方制劑的知識產權發掘和保護提供一些思路和參考［13］。

3.4.3 專利文獻與期刊文獻藥物作用機制分布

由表4 可知，專利文獻與期刊文獻研究揭露中藥在作用方式上趨勢一致，以直接抑菌或殺菌作用為主，其次部分藥物是具有協同抑菌的藥物，如提高細菌對抗菌藥物敏感性，減少耐藥性的產生等，少部分藥物同時具有直接抑菌和協同抑菌作用，由此可知，中藥資源確是抗耐藥菌藥物研究的巨大寶庫。

表4 專利文獻與期刊文獻藥物作用方式分布

從圖6 中可以看出，專利文獻和期刊文獻中藥物作用機制分布相近，以抑制細胞膜形成的作用機制的藥物居多，這兩種類型的文獻研究在作用機制分布上的區別點在于期刊文獻中調控基因表達和代謝的藥物居多，這可能與近年來醫藥領域研究熱點有關，也可能與這兩種文獻類型有關：專利要達到公開換保護的目的，而期刊文獻研究更基礎，偏向于深入揭示藥物機制。

圖6 專利文獻與期刊文獻中藥物作用機制分布

3.4.4 實驗原藥材統計

如圖7 所示，兩類文獻聚焦的主要藥物存在較大差別，在期刊文獻中研究頻次較高的單味藥物是比較公知的清熱藥如黃芩、黃連和瀉下類藥物如大黃；而在專利文獻中保護頻次較高的是源于金銀花、血根和大麻的成分及應用，這些植物或許提示了抗耐藥菌研究方面的研究方向，同時，專利文獻和期刊文獻在原藥材研究頻次的差異上也提示了科研工作者及時調研專利文獻的重要性。

圖7 專利文獻與期刊文獻中單味藥物研究頻次分布

3.4.5 主要病原微生物統計

對專利文獻中實施例部分研究菌種進行統計發現，研究居前三位的菌種分別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥銅綠假單胞菌、耐藥大腸埃希菌；期刊文獻中涉及到的菌種前三位主要為：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥大腸埃希菌、耐藥銅綠假單胞菌。

世界衛生組織2017 年發布了首份“抗生素耐藥重點病原體”清單，清單中分“重要”“十分重要”“中等重要”3 個優先級別列出了對人類健康構成最大威脅的12 種細菌種族目錄，以指導和促進新型抗生素的研究與開發。對專利文獻和期刊文獻研究中所涉及上述清單中耐藥菌分布進行統計，結果顯示：專利文獻中主要針對一級病原微生物的38 件，占比27%，針對二級病原微生物的49 件，占比35%，針對三類病原微生物的2 件，占比1.4%；期刊文獻中針對一類病原微生物的35 篇，占比21%；二類病原微生物的72 篇，占比44%；三類病原微生物2 篇；占比1.2%。由此可知，兩類文獻所針對的“重點病原體”趨勢高度一致，主要集中在對二級重點菌如耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）、耐甲氧西林、耐萬古霉素、萬古霉素中介和耐藥金黃色葡萄球菌、耐克拉霉素幽門螺桿菌、耐氟喹諾酮類彎曲菌屬、耐氟喹諾酮類沙門氏菌、耐頭孢菌素、氟喹諾酮類藥物耐藥淋病奈瑟氏菌等病原體方面的的研究，其次為一級病原菌如耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、耐碳青霉烯類綠膿桿菌、耐碳青霉烯類抗生素、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）腸桿菌類，明顯的，目前的研究較少聚焦三級病原菌如青霉素不敏感肺炎鏈球菌、耐氨芐青霉素流感嗜血桿菌、耐氟喹諾酮類藥物志賀氏菌，研究占比明顯偏低。該研究結果在提示了目前研究熱點的同時，也提示了科研力量和資源在對抗菌種選擇方面的嚴重分布不均衡，這也提示了后續的科研方向可適當往三級病原體方面傾斜。如表5 所示。

表5 WTO 發布的重點耐藥菌清單中兩類文獻針對菌種分布

3.5 文本技術主題重合度研究

截止檢索日，通過對兩類文獻均公開的內容進行技術主題的重合度的人工閱讀統計發現：140 篇專利申請文本中，目前僅30 篇被期刊文獻公開，即該領域技術主題目前僅以專利文本公開的占比78.6%，該研究結果與文獻報道的：專利文獻中包含的科技信息中有約80% 未被其他媒體公開相一致［14-15］。163 篇期刊文獻中，僅18 篇文獻主題申請了專利（受專利公開周期的影響，該數據小于實際申請專利申請的數據），截止統計日，該領域成果申請專利的比例僅為10.9%。表明目前該領域大部分科研成果均未通過申請專利而直接公開，該現象與研究報道“期刊文獻已基本成為科學研究產出的主要輸出形式”相吻合；同時文獻報道顯示“技術創新中創新技術、創新產品、創新工藝的核心內容和基礎主要通過專利技術文獻表征”［16］，提示科研工作者在技術創新中應有“專利先于論文”的知識產權保護意識，并應積極挖掘科研創新中的知識產權成果，豐富科研成果形式，切實享受到科研成果帶來的利益，以實現科研-產業化的良性循環。

而文獻報道顯示：合理有效利用專利文獻信息能夠縮短60%的研發時間，節約40%的研發成本。本研究結果也從一個維度顯示了在醫藥技術領域，專利文獻和期刊文獻技術信息都是科研過程中不可或缺的部分［17］，對于這兩類文獻的調研和跟蹤應貫穿科研全流程。

3.6 專利價值度與專利運營

合享價值度是北京合享智慧科技有限公司參考技術穩定性、技術先進性和保護范圍3 個方面20 余個參數，對專利綜合分析后得出的關于專利價值的綜合評價指標，其評分高低與專利價值呈正相關。如圖8 所示，該領域申請文本價值度集中于6 分及以上，8 分以上的核心專利占比38.6%，顯示出該領域整體專利質量較高。

圖8 中藥抗耐藥菌專利合享價值度分布

統計分析發現，轉讓是該領域專利的主要運營方式，如圖9 所示，該領域目前僅9 件發生了權利的實質轉移，其中3 件中國專利，6 件美國專利，其轉讓趨勢如圖9 所示

圖9 中藥抗耐藥菌專利轉讓趨勢

結合專利價值度分布和專利轉讓情況不難看出，目前該領域專利雖顯示出了較高的價值度，但整體運營情況并不樂觀，特別是中國專利，雖數量占比有絕對優勢，但是其運營比例較低。

4 小結與展望

（1）中藥抗耐藥菌顯示出良好的發展前景。隨著全球對耐藥菌危害的重視和中藥抗耐藥菌方面優勢的凸顯，在期刊文獻研究和專利保護方面，中藥抗耐藥菌的研究一直處于持續增長趨勢，預示了該領域良好的發展前景。在專利方面，中國既是該領域專利的主要來源國也是其主要應用國，發明人所在國家或機構統計結果提示，中國發明人占據了主導地位，但是專利布局結果顯示目前該領域專利全球布局較少，主要布局還在中國國內，提示了隨著伴隨著全球天然藥物研究熱潮和中醫藥的現代化和國際化步伐的加劇，我國研究者在進行專利布局時應將目光投向國際市場。

（2）校企合作缺乏，中藥抗耐藥菌成果運用難度較大。專利文獻申請主體中大專院校占據六成份額，企業占比不足兩成；期刊文獻的主要產出機構中大專院校和機關團體（以醫療機構為主）占了絕對的優勢比例，表明大專院校在該領域研究中充當了主力軍，兩類文獻均顯示校企結合的比例極低。結合技術、運營等維度的相關指標進行分析發現：目前，該領域的研究基礎研究居多，尤其是基礎的體外實驗占比大，而更深入的體內實驗研究和臨床應用研究占比小，說明該領域研究目前尚處于基礎探索研究階段，藥物研究發現本就是一個長周期、高成本、高風險的投資，從基礎的體外研究到最終走向臨床，走向市場，其中不可控因素很多，且失敗幾率大。因此，雖然工具軟件分析顯示該領域專利價值度整體處于較高水平，說明目前該領域專利在經濟、法律和市場價值層面均顯示了較高價值傾向，但據其真正走向市場也許還有很長的路，或許這是本領域專利成果運用難度較大的主要原因。加之，目前的專利成果主要產自大專院校和醫療機構，校企合作比例低，在研發之初也并未見相關企業介入，其專利成果與市場的距離較大，加之其中一些非技術因素產生的專利如職稱評定需要、政策需要、科研項目的結題需要，這些不以技術和市場為出發點的專利申請，獲得授權后本身就難以轉化為市場的實際生產力［18］。

而如何加快這一進程來及時應對當前抗生素耐藥的嚴峻挑戰，也是當前科研工作者面臨的一大問題。而大專院校的成果要推向市場亟需成果轉化相關部門的進一步推進，2020 年2 月，(科教技《關于提升高等學校專利質量促進轉化運用的若干意見》 ［2020］1 號）文件中也明確部署了“突出轉化導向：樹立高校專利等科技成果只有轉化才能實現創新價值、不轉化是最大損失的理念，突出轉化應用導向，倒逼高校知識產權管理工作的優化提升。”這也提示了后續的研究和選題應更結合市場所需，在成果形成過程中就鎖定目前企業，以期成果形成時即產生經濟效益，以實現科學研究與產業發展的良性循環。

而根據專利保護的規則，目前階段，本可以有更多中醫藥專利成果產生的，但現實是大多科研工作者“重論文輕知識產權”，導致該領域目前很多基礎研究成果已經被期刊文獻公開了，失去了專利保護的機會，在當前國家知識產權強國和大力發展中醫藥的大背景下，中醫藥領域的科研工作者應充分意識到在科研成果保護中“專利先行”的優勢，將更多成果以專利的形式加以保護，以為國家和個人謀取更大的利益。

（3）中西藥聯用或為抗耐藥菌提供了新思路。受西方醫學藥效物質基礎的影響，目前對單味中藥（包括有效部位，有效成分）的研究仍然是該領域研究的熱點，且植物藥仍是該領域藥物的主要來源。但不難發現，緊隨其后的是中藥及復方與抗生素的聯合使用。兩類文獻中藥物對耐藥菌的作用方式統計，均以直接抑菌或殺菌為主，對細菌有間接作用和兩種作用均存在的藥物比例相當。這些藥物或能替代抗生素，或能協助抗生素產生作用（如提高抗生素對耐藥菌的敏感性，降低抗生素耐藥性的產生，減少抗生素副作用的產生等等），在國家大力弘揚中醫藥傳承創新大背景下，經典的中藥復方和中西醫結合的研究預示了中醫藥守正創新的新方向。

（4）中藥復方的知識產權保護力度尚待加強。眾所周知，盡管中藥復方研究難度大，中藥復方在期刊文獻的研究中仍然表現較為活躍，但是目前中藥復方的專利相對較少，也顯示出科研工作者對中藥復方中涉及的知識產權成果的發掘不足，因此提示科研工作者在中藥復方的研究工作中應深入挖掘其附帶的知識產權成果，以將其成果價值利益最大化。

（5）注意科研力量和資源的分配。兩類文獻研究結果提示當前該領域的研究主要集中在對在WTO 2017 年發布的首份抗生素耐藥“重點病原體”清單中一級和二級病原微生物的研究，在三級病原微生物的研究方面明顯失衡，這也提示，今后該領域的科研工作中應適度轉移重心，平衡研究比例。

（6）科研工作中應善于調用不同類型的科技文獻。當前，科學研究過程中，期刊文獻幾乎成了科研工作者文獻調研的首選，而專利文獻往往會被忽視。本研究結果中兩類文獻均能從不同的維度反應出重要的科研信息，提示，在科學研究文獻調研中，應充分利用各類文獻信息，以求盡可能全面了解該領域發展趨勢。