以自身免疫性溶血性貧血為首發的系統性紅斑狼瘡
——1例報告及文獻復習

賈群楠，許汪斌，李曉飛

1.昆明醫科大學，云南昆明650500；2.昆明醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科，云南昆明650100；3.云南省第一人民醫院全科醫學科，云南昆明6501001

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）是一種自身免疫性結締組織疾病，可累及多器官、多系統，在疾病初期易侵犯造血系統，臨床上往往以血液學改變為主要特征之一,約5%～10%發生自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHI)[1-4]，可發生于SLE的病程中，也可作為SLE首發和唯一表現長期存在。當SLE患者在早期以溶血性貧血起病而其他系統受累征象不典型時，容易導致診斷和治療的延誤?，F對1例以AIHI為首發的SLE患者的臨床資料進行回顧性分析，并結合相關文獻進行復習，以提高對這種少見情況的認識，現報道如下。

1 病例資料

患者，女，33歲，因面色蒼白1年，頭昏、乏力、納差2個月，于2018年12月12日就診，門診查血常規提示:白細胞（WBC）4.2×109/L，中性粒細胞（N）68.8%,淋巴細胞（L）16.0%，單核細胞（M）14.8%，紅細胞（RBC）2.17×1012/L，血紅蛋白（Hb）77 g/L，血小板（PLT）301×109/L。肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT）11 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）13 U/L，總膽紅素(TBIL)22.4 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)7.7 μmol/L，間接膽紅素(UBIL)14.7 μmol/L,乳酸脫氫酶（LDH）187 U/L,尿酸(UA)460 μmol/L。12月13日復查血常規:血紅蛋白（Hb）70 g/L，平均紅細胞體積（MCV）96.6 fl，平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）34.1 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）354 g/L。鐵蛋白(FERR)195.43 ng/mL,促紅細胞生成素(EPN)>750 mIU/L。C-反應蛋白(CRP)21.7 mg/L，腎功能、電解質、類風濕因子、補體C3、C4、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、免疫球蛋白正常、血紅蛋白電泳正常。12月20日骨穿檢查提示:粒、巨兩系增生，紅系增生尚可，未見異常細胞；外周血紅蛋白濃度減低?？购丝贵w譜:抗核抗體(ANA)(+),滴度：1∶80,斑點型；抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)(-),抗sm抗體(SM)(-)。予葉酸片(5 mg)2片po tid；甲鈷胺片(0.5 mg)1片tid口服，自覺癥狀無明顯緩解，12月25日以“貧血原因待查”收住入院，查體:體溫36.4℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓100/56 mmHg，重度貧血貌，精神差，神清合作，對答切題，口唇蒼白，全身皮膚及鞏膜無黃染，咽部無充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率96次/min，律齊，未聞及早搏及雜音，腹軟，無壓痛，腸鳴音正常，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，病理征未引出。血常規:血 紅 蛋 白（Hb）39 g/L,白細胞、血小板正常。尿常規：尿膽原(+)，余正常。肝功、腎功、電解質、血糖、凝血功能、心肌損傷標記物、腫瘤標記物正常，肝炎病毒(-)。腹部B超：肝臟增大，脾臟增大，余無異常，子宮附件無異常。心電圖:竇性心律。頭顱MRI：未見異常信號灶。予急診交叉配血輸血治療，但交叉配血提示患者體內存在自身抗體合并同種抗體，出現溶血，配型失敗；Coomb，s試驗:直接抗球蛋白試驗;IgG+C3陽性，間接抗球蛋白試驗:陽性。擬診:①自身免疫性溶血性貧血；②結締組織病?有激素沖擊治療指征，予“甲潑尼龍針500 mgq聯合免疫球蛋白針0.4/(kg·d)”沖擊治療；12月26日，復查血常規：血 紅 蛋 白（Hb）36 g/L,網織紅細胞百分比:0.2%。外周血涂片：異常形態紅細胞，易見橢圓形紅細胞，可見淚滴形等異形紅細胞。全片未見原幼細胞。EB病毒IgG抗體陽性，EB病毒DNA（-）。胸腹CT:雙側胸腔少量積液，心包腔少量積液，脾臟體積增大，余無明顯異常?？购丝贵w（ANA）:（+）,滴度:1∶3 200。Ro50抗體(+)?？剐牧字贵w(ACA)：(+)。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCAS）:（-）,抗線粒體抗體(AMA M2):(+)。予申請洗滌紅細胞交叉配血，再次出現溶血，配型失敗。繼續予“甲潑尼龍針500 mg qd聯合免疫球蛋白針0.4/(kg·d)”沖擊以及抑酸、護胃等對癥支持治療。12月28日，復查血常規:血 紅 蛋 白（Hb）33 g/L,網織紅細胞百分比:3.2%。復查Coomb，s試驗:直接抗球蛋白試驗;IgG+C3陽性，間接抗球蛋白試驗:陽性。血紅蛋白電泳、B型腦鈉尿肽(BNP)、24 h尿蛋白定量正常。繼續申請洗滌紅細胞，配型再次失敗。將“甲潑尼龍針”加量至1 g聯合“人免疫球蛋白針0.4/kg/d”沖擊治療加用環孢素75 mg po bid口服抑制免疫。2018年12月30日—2019年1月3日激素減量為“甲潑尼龍針160 mg qd”，加用環磷酰胺針0.4 g靜脈點滴1次，復查血常規:血紅蛋白（Hb）42 g/L。抗核抗體（ANA）:（+）,滴度:1∶80，斑點型。Ro 60 kd:（+）,Ro 52 kd:（+）,SSB(+)。唇腺活檢:慢性唇膜炎。間質淋巴細胞浸潤<50個/4 mm2。1月4日復查：血紅蛋白（Hb）72 g/L。激素減量為“甲潑尼龍針80 mg qd”，1月7日患者頭昏、乏力、納差癥狀明顯好轉，復查：血紅蛋白（Hb）83 g/L，激素減量為“甲潑尼龍片60 mg口服”。于2019年1月8日病情平穩，癥狀好轉出院。診斷:①自身免疫性溶血性貧血；②系統性紅斑狼瘡；③狼瘡性漿膜炎；④干燥綜合征。定期門診隨訪，多次復查血常規、尿常規、肝、腎功能均正常，隨訪半年余，未復發，至2020年7月17日，激素減量為潑尼松片10 mg po qd，環孢素50 mg po bid。

2 討論及文獻復習

自身免疫性溶血性貧血是B淋巴細胞功能異?？哼M，產生抗紅細胞自身抗體，與自身紅細胞膜表面的抗原結合，然后活化補體，激活巨噬細胞，使紅細胞破壞加速；或是自身抗體促進補體與紅細胞結合，使紅細胞壽命縮短，從而引起獲得性溶血性貧血的一組疾病[5-9]。1985年Issit就描述了該病發生、發展的重要條件是自身抗體產生，這種自身抗體能夠加速紅細胞的清除從而導致其紅細胞壽命減少；患者體內紅細胞破壞速度超過骨髓對貧血的代償能力，從而引起AHHI的產生。根據自身抗體與紅細胞反應的最佳溫度AHHI可分為:①溫抗體型。37℃為最佳反應溫度，常為IgG,為血管外溶血，溶血主要發生在脾臟，直接抗球蛋白試驗(direct antiglobulin test，DAT)結果為IgG陽性或IgG＋C3陽性。②冷抗體型。最佳反應溫度為0~5℃，主要為完全抗體IgM,為血管內凝血，DAT結果為Ig陰性C3陽性。③混合型。同時存在溫抗體型和冷抗體型，往往紅細胞的破壞更為嚴重。根據病因的有無，AHIHI還可分為原發性(病因不明)及繼發性:常見于免疫性及炎癥性疾病(如SLE、甲狀腺炎、重癥肌無力、自身免疫性肝炎等),感染(EBV、HCV、CMV、梅毒)，惡性腫瘤，藥物，其他:妊娠、肝移植及骨髓移植后。該例患者貧血病史長，并在短時間內迅速進展為重度貧血，起病初膽紅素輕度升高以非結合膽紅素升高為主，尿膽原陽性，網織紅細胞計數升高，考慮存在血管外溶血；血涂片可見異形紅細胞，脾臟增大，coomb，s試驗為IgG＋C3陽性，使用大劑量糖皮質激素聯合免疫球蛋白沖擊治療，及免疫抑制劑抑制細胞免疫后，貧血情況迅速改善，該患者的貧血為溫抗體型的自身免疫性溶血性貧血[3]。病程中，患者雖無面部紅斑、皮疹、光過敏、關節疼痛、口腔潰瘍等典型SLE的臨床表現，但患者抗核抗體陽性，滴度升高，抗磷脂抗體陽性，多漿膜腔積液，合并有溶血性貧血，根據美國風濕協會（ACR）2009年修訂的SLE分類標準,符合其中的4項，SLE可確診。在AIHI病因中，排外腫瘤、藥物、肝炎、病毒感染等病因，亦無其他免疫性疾病的證據，考慮AIHI繼發于SLE，且是SLE的首發癥狀。

SLE患者并發AIHA的機制是由于其體內產生大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗體,這種免疫球蛋白是一種溫抗體,通常為IgG,經抗體包被的紅細胞與具有Fc段受體的脾臟巨噬細胞及補體結合而被破壞,從而導致貧血[10-12]。1/5～1/3的SLE患者產生IgG為不完全性溫抗體,表現為溫抗體型AIHA。SLE以AIHI起病而其他系統受累不明顯的病例臨床少見，易誤診及漏診，文獻多為個案報道。表1所列為部分國內文獻報道的以AIHI為首發的SLE個案病例。

表1 部分國內文獻報道的以AIHI為首發的SLE個案病例

以上病例中可以看出，患者以青年女性居多，男女比例:1∶17，年齡8~65歲。coomb，s試驗均為陽性且從起病至SLE確診有數月至數年不等，最短的與AIHI同時確診，最長的有12年之久，除10、12號病例，其余病例在規律的糖皮質激素及免疫抑制劑的聯合治療下病情都得以控制，預后較好。10號病例起病時合并妊娠及腎功能損害，進行人工引產后，病情持續惡化，無尿，最終死于腎功能衰竭。12號病例出院后未使用激素治療，1年后再發加重，并伴有腎功能損害、心肌損害、大量心包積液，最終因多器官功能衰竭而死亡。

此外相關報道的一組以AIHI為首發的SLE 15例病例，其中男1例、女14例，年齡12~35歲，11例coomb，s試驗均為陽性，重度貧血有5例。相關報道了一組45例以血液系統損害為首發癥狀的SLE，其中男8例、女47例，年齡16~45歲，從血液學發生損害到確診最短為1個月，最長13年，其中以AIHI起病的有20%。相關學者對45例SLE合并AIHI患者進行回顧性分析，有2例以AIHI為首發癥狀，發生貧血2年后才確診SLE[13-14]。

綜上所述，系統性紅斑狼瘡與自身免疫性溶血性貧血都屬于自身免疫性疾病，有共同的免疫學基礎，可產生共同的免疫學效應，表現為產生自身抗體，攻擊自身器官，因而兩者會相伴發生或交錯發生，且好發于育齡期女性，但當其他系統受累征象不典型時，容易導致診斷和治療的延誤。所以當年輕女性以長期血液系統損害而就診時應警惕自身免疫性疾病，必要時反復多次免疫學檢查，長期跟蹤隨訪，避免漏診、誤診，延誤治療時機。