探討腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能及妊娠結局的影響

曹媛媛

南京大學醫學院附屬鹽城第一醫院（鹽城市第一人民醫院）婦產科，江蘇鹽城 224000

妊娠期肝內膽汁淤積（ICP）癥是女性妊娠中晚期特發的一種并發癥，產婦主要出現黃疸、肝功能異常及皮膚瘙癢等癥狀[1]。據報道，ICP在全球發病率可高達25%[2]。鑒于該病極易引發圍產兒并發癥及高病死率，其治療已成為產科臨床迫切需解決的重點和難點。該病病因較為復雜，可能與家族遺傳、種族以及雌激素和環境因素等有關，確切機制目前尚未闡明，但多數認為可能由于產婦雌激素分泌過多導致肝內膽汁酸代謝障礙，膽汁酸回流受阻所致[3]。目前臨床針對該病尚無特效治療方法，以護肝利膽及改善生化指標為主，以改善母嬰結局。熊去氧膽酸作為臨床常用利膽藥物，其可降低膽汁酸水平及其他毒性物質在體內積聚；腺苷蛋氨酸則可通過甲基化滅火雌激素代謝產物，進一步減輕高雌激素引發的膽汁淤積，繼而修復肝細胞損傷[4]。該研究特選取2016年9月—2019年9月該科就診的妊娠期肝內膽汁淤積癥患者73例作為觀察對象，探討腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能及妊娠結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該科就診的ICP癥患者73例，采用隨機數表法，分對照組組和觀察組。對照組共計36例，年齡23～39歲，平均(30.02±3.98）歲；孕周32～39周，平均(35.08±2.01)周；疾病程度包括輕度ICP者27例和重度ICP者9例。觀察組共計37例，年齡22～37歲，平均(31.41±3.17)歲；孕周30～38周，平均(34.35±2.11)周；疾病程度包括輕度ICP者29例和重度ICP者8例。經統計學分析顯示，兩組患者上述資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：參照《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》[5]確診；伴發ICP典型臨床癥狀及體征（皮膚瘙癢，且以四肢、手腳掌為主）；近3個月內未接受過相關治療。研究在患者及家屬知情同意并簽署知情同意書前提下進行。且研究經院內相關醫學倫理委員會審批。

排除標準：妊娠前肝功能異常者；其他原因導致的皮膚瘙癢者（如藥物性）；合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等妊娠期合并癥者；存在心、腦、腎、肺功能不全者；合并其他肝病者（如病毒性肝炎、藥物性肝病或自身免疫性肝病等）；病例資料缺失者；存在相關藥物禁忌證者。

1.3 方法

均常規臥床休息，并予以還原性谷胱甘肽（國藥準字H20040951）1.2 g融入100 mL的0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，1次/d；地塞米松（國藥準字H20113234）10 mg/次肌肉注射，1次/d。對照組：另予以熊去氧膽酸片（國藥準字H20059047）100 mg/次，3次/d，連續給藥14 d。觀察組：另予以腺苷蛋氨酸+熊去氧膽酸（同對照組）治療，將1 g丁二磺酸腺苷蛋氨酸（國藥準字H20100034）加入500 mL 5%的葡萄糖溶液中稀釋，靜脈滴注，1次/d，連續給藥14 d。

1.4 觀察指標

①肝功能指標：分別于治療前、治療14 d晨起空腹采集外周靜脈血3 mL，并采用肝素抗凝，常規離心處理（離心速度1 500 r/min，分離30 min），分離血清待檢測。采用免疫放射法測定天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平；采用化學發光法測定丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平；采用酶聯免疫吸附試驗方法測定血清總膽汁酸（TBA）水平。②并觀察妊娠結局。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 兩組肝功指標變化

兩組患者治療前肝功指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后，觀察組肝功指標優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功指標標變化（±s）

表1 兩組患者肝功指標標變化（±s）

組別觀察組（n=37）對照組（n=36）t值P值AST（U/L）治療前 治療14 d后ALT（U/L）治療前 治療14 d后120.65±32.58 124.15±35.69 0.437 0.664 42.01±10.15 72.32±15.24 10.027＜0.001 128.65±33.06 126.30±35.11 0.294 0.769 45.22±9.34 70.09±11.72 10.041＜0.001 TBA（μmol/L）治療前 治療14 d后59.11±7.61 60.12±7.39 0.575 0.567 18.61±4.56 30.25±5.49 9.865＜0.001

2.2 兩組妊娠結局比較

觀察組妊娠結局優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者妊娠結局比較[n(%)]

3 討論

ICP是妊娠期女性常見的肝臟并發癥，其在我國發病率約2.3%～6.0%[6]。研究發現，ICP孕婦體內膽汁淤積不僅會損傷心肌細胞，引發心律失常等并發癥，還會直接導致肝功能異常，繼而出現體內毒素及內分泌物等難以清除，介時這些有毒物質通過血液循環系統進入胎兒體內，最終導致胎兒出現宮內窘迫、早產、羊水過少甚至死胎等情況[7-8]。臨床針對ICP患者多予以護肝治療、抑制膽汁酸分泌等為主。熊去氧膽酸作為ICP治療的一線利膽藥物，其不僅能夠促進膽汁酸排除，調節膽汁酸水平紊亂，同時還能起到止癢作用，但眾多研究發現其單一治療效果欠佳。隨著近幾年臨床不斷深入研究，諸多學者認為聯合二線輔助利膽藥物治療可提高ICP的臨床療效。腺苷蛋氨酸作為肝臟代謝中的一種代謝產物，其可促進脂膜磷脂甲基化，改善肝臟細胞膜流動性，進而促進淤積膽汁的流動，且該藥物還能有效克服轉硫基反應障礙，加速硫基合成，恢復肝臟解毒功能，最終發揮抗膽汁淤積作用[9-10]。

ICP孕婦肝臟膽汁淤積導致肝臟對膽汁酸代謝功能減弱，過多的膽汁酸蓄積促使母體TBA水平增加，進一步通過胎盤進入胎兒體內，進而影響胎兒生長發育及圍產兒健康。故改善肝功能，降低母體血清TBA水平對于ICP預后意義重大。該研究通過觀察治療前后孕婦AST、ALT及TBA水平以反應其肝功能情況，結果顯示，治療14 d后觀察組AST、ALT及TBA水平分別為（42.01±10.15）U/L、（45.22±9.34）U/L、（18.61±4.56）μmol/L，均低于對照組的（72.32±15.24）U/L、（70.09±11.72）U/L、（30.25±5.49）μmol/L，在馬玲等[11]的研究中，經熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療后，患者AST水平降至 （30.24±2.34）U/L，AST水平降至（427.61±2.28）U/L，TBA水平降至（1.87±0.33）μmol/L，其對于肝功能改善效果明顯優于單純的熊去氧蛋酸治療組，上述結果基本吻合。說明腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療可顯著改善ICP患者肝功能。究其緣由：熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸，其能夠改變膽汁的成分，代替具有肝毒性的疏水性內源性膽汁酸，進一步起到降低TBA作用，這種通過抑制內源性膽酸重吸收過程對肝功能改善效果明顯；而在該藥物基礎上聯合腺苷蛋氨酸，借助腺苷蛋氨酸對雌激素所致膽汁淤積現象改善作用，二者聯合起到明顯協同改善肝功能作用，繼而加快ICP孕婦體內膽汁淤積清除。此外，該研究顯示，觀察組剖宮產率(21.62%)、早產率(5.41%)、羊水污染發生率(8.11%)、胎兒宮內窘迫發生率(13.51%)均明顯低于對照組(44.44%、22.22%、27.78%、33.33%)。在楊紅英等[12]的相關研究中，熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療組剖宮產率、早產率、胎兒窘迫發生率分別為31.61%、8.70%、10.87%，均明顯低于單獨熊去氧膽酸治療組的60.87%、17.39%、23.91%，均指出腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸聯合用藥用于ICP治療對改善母嬰結局的優勢。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸用于妊娠期肝內膽汁淤積癥治療可促進產婦肝功能改善，并降低母嬰不良妊娠結局發生率，可供參考。