阿達木單抗治療斑塊型銀屑病療效及代謝綜合征對療效的影響

王宥霖 王 睿 趙振凱 孫 杰 張 媛 湯自潔 張 菡 舒 心 李承新

中國人民解放軍總醫院第一醫學中心皮膚科，北京，100853

銀屑病(psoriasis)是一種慢性炎癥性皮膚病，2008年完成的一項基于我國六省市的流行病學調查顯示，銀屑病患病率為0.47%[1]。一般認為銀屑病是遺傳因素與環境因素等多種因素相互作用引起，但發病機制尚不完全清楚。目前公認的發病機制為T細胞介導的免疫相關反應。此病尚無根治的方法，目前多采用藥物治療、物理治療、生物治療等方法，以減輕癥狀和皮損、避免反復、提高患者生活質量為目標，效果差異大，患者滿意度低。既往研究提示，伴代謝綜合(metabolic syndrome, MS)征的銀屑病患者對傳統治療存在抵抗，傳統治療療效更差[2]。但是伴有代謝綜合征的銀屑病患者是否對生物制劑如阿達木單抗治療銀屑病的療效有影響，目前國內外暫無相關報道。因此本研究希望通過分析經阿達木單抗治療的斑塊型銀屑病患者，伴代謝綜合征與療效是否存在相關性，從而判斷伴代謝綜合征銀屑病患者是否對阿達木單抗療效存在抵抗。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2020年11月至 2021年3月就診于我科使用阿達木單抗治療的斑塊型銀屑病患者，共19例。納入標準：年齡≥18歲的斑塊型銀屑病患者。排除標準：(1)急性點滴型、膿皰型、關節病型、紅皮型銀屑病；(2)除銀屑病外的其他皮膚病；(3)近2周內接受銀屑病外用藥治療(維A酸衍生物、維生素D衍生物、糖皮質激素等)；(4)近2個月內接受銀屑病系統治療(如免疫抑制劑、維A酸衍生物等)或 NB-UVB治療；(5)存在活動性感染如病毒、細菌(包括結核桿菌)、真菌感染等；(6)存在心、肝(ALT、AST高于正常上限1.5倍)、腎功能損害(CR高于正常上限1.5倍)；(7)存在造血系統異常(血紅蛋白低于100 g/L、白細胞低于3.0×109/L、血小板低于100×109/L)；(8)妊娠或哺乳期婦女；(9)既往脫髓鞘病變或多發性硬化癥病史；(10)惡性腫瘤病史；(11)有生物制劑治療史；(12)近3個月內參加過其他臨床研究者；(13)近半年接受降壓藥、降糖藥治療等對代謝綜合征有治療效果藥物的患者；(14)任何其他研究者認為不宜參加本試驗者。所有患者治療前均行血常規、血生化、肺部CT以及結核、乙肝、艾滋、梅毒等感染指標檢測以排除生物制劑禁忌癥。治療前與患者充分溝通治療期間可能出現的風險與不良反應，并與患者簽署知情同意書。

代謝綜合征診斷：根據2005年IDF(國際糖尿病聯盟)標準[3]：(1)必要條件：腰圍(中國男性>90 cm，女性>80 cm)。(2)合并以下四項指標中任兩項：1)甘油三酯：>1.7 mmol/L或已接受相應治療；2)HDL：男<0.9 mmol/L，女<1.3 mmol/L，或已接受相應治療；3)血壓：收縮壓≥130 mmHg，或舒張壓≥85 mmHg，或此前診斷過高血壓病或接受過相應治療；4)空腹血糖：≥5.6 mmol/L，或已接受相應治療，或此前診斷為Ⅱ型糖尿病。

1.2 方法 所有符合納入排除標準的患者自0周起注射阿達木單抗80 mg，此后于第1、3、5、7、9、11周分別注射阿達木單抗40 mg，于第0、4、8、12周觀察皮損及改善情況，即記錄PASI評分，由兩名臨床經驗豐富的醫師同時分別進行，并取均值。

2 結果

2.1 一般資料 入組患者19例，年齡(36.47±10.26)歲，男18例，女1例，銀屑病皮損1～25年，0周時PASI評分0.5～31.2，伴MS銀屑病患者11例，不伴MS銀屑病患者8例。見表1。

表1 人口學基線特征

2.2 治療4、8、12周后PASI評分變化情況 經阿達木單抗治療4、8、12周后，19例患者PASI評分自基線時的9.7(2.0,15.6)分別下降到5.2(1.1,6.9)、4.0(0.8,5.4)、3.3(0.4,4.2)。將0、4、8、12周PASI評分納入重復測量方差分析，發現Mauchly’s球形檢驗顯著性P<0.001，數據呈非對稱，采用多變量檢驗，顯著性P=0.001，說明不同時間點之間PASI評分均存在差異性，即19例銀屑病患者經阿達木單抗治療后，0、4、8、12周PASI評分呈持續下降趨勢且具有統計學意義。治療期間患者PASI變化情況見表2，療效變化見圖1。

1a: 0周；1b: 4周；1c: 12周

表2 治療期間患者PASI變化情況

2.3 伴代謝綜合征與療效之間的相關性 根據是否伴有代謝綜合征，將19例患者分為伴有MS和不伴有MS 2組，2組在人口學等基線數據不存在差異(表3)。同樣根據患者PASI評分，將19例患者分為PASI 75、PASI 90、療效差(療效差指PASI評分改善不足50%)3個等級，3個等級人數分別為4、10、5。根據Spearman相關性得出兩組相關性r=-0.679，P<0.01(表4)，即伴代謝綜合征與療效間存在重度負相關關系。說明在斑塊型銀屑病患者中，伴有代謝綜合征對阿達木治療療效更差。

表3 兩組基線數據比較

表4 代謝綜合征與療效相關性

2.4 安全性評估 19例患者中，1例因自行保存不當，第8周出現新發皮疹，考慮為藥物失活所致銀屑病加重。所有患者均無輸液反應、局部感染等不良反應。無新發肝腎功能異常。

3 討論

全人源TNF-α抑制劑阿達木單抗是近年來治療銀屑病使用最廣泛的生物制劑之一，其主要藥理學作用是與游離的TNF-α結合，阻斷與細胞表面TNF-α受體的相互作用，從而調控TNF-α誘導/調節的生物應答[4]。阿達木單抗針對斑塊型銀屑病療效顯著。一項[5]針對斑塊型銀屑病的III期臨床研究顯示，經阿達木單抗治療12周時，77.8%的患者達到PASI 75；12周時的皮膚病生活質量指數(dermatology life quality index，DLQI)阿達木單抗組下降9.07，遠高于安慰劑對照組的4.17。除了針對銀屑病療效顯著，不良反應也較少。在心血管事件上，ESPRIT研究發現，使用阿達木單抗 10年隨訪期間心血管事件的發生率持續保持低水平，低于未接受過生物制劑治療的銀屑病患者發生率。阿達木進行的77項臨床試驗的安全性數據匯總[6]，共納入29 967例患者，可見常見不良反應如感染、注射部位反應、神經脫髓鞘等。上述發病率處于穩定低值。

有研究表明，代謝綜合征常與銀屑病共同存在。代謝綜合征是一組基于高血壓、胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝等多種表現的綜合征，銀屑病患者代謝綜合征發病率升高[7]。一項研究將銀屑病患者按照病情嚴重程度分為輕、中、重度組，三組患者中代謝綜合征的發病率分別為22%、56%、98%[8]。有研究顯示伴有代謝綜合征的銀屑病患者，血清CRP水平明顯高于不伴有代謝綜合征的銀屑病患者[9]。

本研究通過對經阿達木治療的19例斑塊型銀屑病患者12周內療效與伴代謝綜合征相關性分析，發現阿達木治療斑塊型銀屑病患者療效明顯，73.6%患者經12周治療后可達到PASI 75；伴代謝綜合征與療效呈重度負相關。由于銀屑病與代謝綜合征存在共同通路以及相同炎性介質如TNF-α、IL-6、IL-17等[10]，有研究顯示，伴代謝綜合征銀屑病患者經治療后，皮損即使得到清除，但炎性狀態仍舊存在[11]。因此可以推測由于代謝綜合征加重了銀屑病炎癥反應從而加重銀屑病病情，合并代謝綜合征的銀屑病患者對于阿達木單抗治療應答反應以及療效弱于不合并代謝綜合征的銀屑病患者。經過相同治療后，合并代謝綜合征的銀屑病患者達到不合并代謝綜合征患者的相同療效(如PASI 75)，所需時間可能更長。

本研究首次發現，伴代謝綜合征銀屑病患者使用阿達木單抗療效差于不伴代謝綜合征銀屑病患者。但由于樣本量小，觀察時間短，且只通過皮損改善情況作為療效指標判定因素，因此接下來需進一步擴大樣本量以及觀察療效時間，對于療效差的患者檢測抗藥抗體、TNF-α等指標進行評估，同時銀屑病患者療效受到性別、人種、吸煙、體重、銀屑病皮損分布部位等多種因素影響[12]，需要考慮其他影響因素對銀屑病療效的影響，以便進行綜合考量。