髓外漿細胞瘤2 例臨床特點和病理分析

孫 龍

（啟東市人民醫院病理科，江蘇啟東 226200）

漿細胞腫瘤包括多發性骨髓瘤和漿細胞瘤[1]。漿細胞瘤是漿細胞異常克隆性增生而形成的非常少見的漿細胞惡性腫瘤，包括骨內和骨外（髓外或軟組織）漿細胞瘤，腫瘤細胞形態與漿細胞骨髓瘤一致，通常為孤立性病變，骨髓檢查缺乏腫瘤性漿細胞增生，影像學檢查沒有漿細胞骨髓瘤的依據。髓外漿細胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP），占漿細胞腫瘤的3%～5%[2]，髓外的任何組織及器官均可發生，頭部和頸部區域是EMP 好發部位[3]。現根據2 例EMP 的臨床特點、病理特征，分析結果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床材料 例1：男性69 歲，因“發現睪丸腫塊3 月余”于2017 年03 月就診，B 超提示睪丸內實性占位，后行睪丸切除。例2：女性62 歲，因“發現頭部腫塊4 月余”于2020 年03 月就診，B 超提示頭頂部軟組織腫塊，低回聲，大小4.5 cm×4.0 cm×2.5 cm，似有包膜，內部不均勻，有豐富血流，后行腫塊活檢術。2 例患者血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M 均在正常水平，無單克隆免疫球蛋白（M 蛋白），骨穿均提示正常骨髓象，無腫瘤性漿細胞增生或累及。2 例患者血紅蛋白、血肌酐、血鈣等數值均在正常范圍。例1 影像學檢查未見骨破壞，例2 頭顱CT 平掃示頭部右側頂部軟組織密度占位伴鄰近骨皮質破壞。

1.2 方法 標本切開固定于10%中性福爾馬林過夜，經常規取材、酒精脫水（酒精濃度分別為70%、85%、95%、100%，脫水時間分別 為150 min、120 min、180 min、240 min）、二甲苯透明62 min、浸石蠟410 min，然后石蠟包埋、切片、蘇木素伊紅（HE）染色，顯微鏡下觀察。選取具有代表性的部分行免疫組化，首先將石蠟切片脫蠟至水，蒸餾水沖洗，磷酸鹽緩沖液（PBS）浸泡5 min，然后將切片置入放有EDTA-tris緩沖液的容器中，放入電飯鍋中加熱至92～98 ℃并持續10 min，保溫5 min，取出容器并室溫冷卻15 min，PBS 液沖洗5 min×3 次，接著滴加一抗（北京中杉金橋），4 ℃冰箱冷藏過夜，PBS 液沖洗5 min×3 次，滴加二抗（酶標羊抗小鼠/兔IgG 聚合物），37 ℃孵育15 min，PBS 液沖洗5 min×3 次，上顯色劑（DAB），3～5 min 后看顯色情況，如顯色好，則放入蒸餾水停止顯色，如顯色不佳，則增加顯色時間，最后清水沖洗，蘇木素復染后脫水透明封片。所用試劑CD79a、CD38、CD138、CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3、MUM-1、Kappa、Lambda、PLAP、CD117、Ki-67 均為福州邁新試劑。

2 結果

2.1 眼觀 例1 睪丸大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm，切面見一腫塊2.0 cm×2.0 cm×1.9 cm，灰白色，界欠清，質地偏軟。例2 活檢組織二塊，分別為0.7 cm×0.3 cm×0.2 cm、1.3 cm×0.7 cm×0.2 cm，切面灰紅色，質地軟。

2.2 鏡檢 例1 腫瘤細胞圓形、類圓形，部分呈短梭形，胞漿少，淡染，弱嗜堿性，胞核偏位或居中，有的呈裸核，核圓形，核膜清晰，染色質細顆粒狀，核仁大而明顯（圖1），核分裂像可見，瘤組織內見多量薄壁血管及少量厚壁血管，伴有少量淋巴細胞浸潤，瘤細胞彌漫性分布，內見少量殘留的曲細精管（圖2），部分區域可見豐富的纖維膠原。例2 瘤細胞彌漫性分布，呈圓形、橢圓形，胞漿中等量，嗜堿性，胞核偏位居多，核圓，大小一致，核膜清晰，染色質粗顆粒狀，部分車輻狀或鐘面樣，核仁不明顯（圖3），少部分可見小核仁，核分裂像易見。

圖1 瘤細胞圓形，胞漿弱堿性，核圓形，染色質細顆粒狀，核仁大而清晰（HE×400）

圖2 瘤細胞彌漫性分布，可見殘留的曲細精管（HE×200）

圖3 瘤細胞圓形、橢圓形，胞漿嗜堿性，核圓形、偏位，染色質顆粒狀，無明顯核仁（HE×400）

2.3 免疫表型 2 例腫瘤細胞CD38（圖4）、CD138、CD79a、MUM-1 均陽性，CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3 均陰性。例1PLAP、CD117 陰性，Ki-67 約15%陽性。例2Ki-67 約60%陽性。兩例均表現為輕鏈限制，Lambda（+），Kappa（-）。

圖4 CD38 陽性（EnVision×400）

2.4 病理診斷 根據2 例鏡檢所見以及免疫組化標記CD38、CD138、CD79a 陽性，2 例均診斷為髓外漿細胞 瘤。

2.5 隨訪 例1 以CHOP（環磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）方案化療6 個療程，2019 年再次行骨穿檢查，提示正常骨髓象，目前病情穩定，未見復發及轉移灶。例2 以PTD（硼替佐米+吡柔比星+地塞米松）方案已化療3 個療程，目前病情無進展。

3 討論

EMP 是一種罕見的發生于骨髓外軟組織的惡性腫瘤[4]，好發于中老年男性，平均年齡為55 歲。EMP90%發生于頭頸部[5]，其他部位則少見。髓外漿細胞瘤的診斷首先要排除多發性骨髓瘤髓外累及可能，具體診斷標準如下：由漿細胞克隆性增生引起的髓外病灶；骨髓檢查沒有漿細胞克隆性增生；影像學檢查沒能提示漿細胞骨髓瘤和骨內漿細胞瘤；沒有貧血、高鈣血癥、腎功能不全；血或尿中沒有單克隆蛋白或水平較低，非單克隆性免疫球蛋白位于正常水平。

病理檢查是漿細胞瘤診斷的金標準[6]，表現為形態單一的瘤細胞彌漫性分布，由于瘤細胞成熟程度不同而顯示不同的形態，有成熟、未成熟以及間變性漿細胞組成，同時需結合免疫組化，CD79a、CD38、CD138 常陽性。根據EMP 的分級原則，將腫瘤細胞分為三級：低級別的腫瘤細胞分化比較成熟，呈卵圓形、圓形，胞漿嗜堿性，較豐富，核漿比低，核圓形偏于一側，染色質粗，呈車輻狀或鐘面樣，沒有明顯核仁，核分裂像少；中等級別腫瘤細胞有超過一半的細胞核增大，可以見到核仁，不出現車輻狀結構，核分裂像增多；高級別的腫瘤細胞胞漿嗜堿性或嗜雙色性，核增大，核漿比高，染色質細顆粒狀，核仁大而明顯，核分裂像明顯增多，缺乏漿樣分化的特征。分子病理基因檢測常見克隆性免疫球蛋白重鏈基因重排及WT1、PRAME 基因表達[7]。Nissim 等[8]對EMP 研究顯示，NOTCH3、CD31、血管生成素1 和纖維連接蛋白1 的表達與血管生成的增加有關，有利于對腫瘤生長的研究。

EMP 首先要與多發性骨髓瘤及骨內漿細胞瘤鑒別。與多發性骨髓瘤鑒別為缺乏CRAB（鈣升高、腎功能不全、貧血或多發骨病）[9]。而骨內漿細胞瘤是位于骨內的孤立性病變，X 線全身檢查未發現其他病灶，是一種極其少見的腫瘤，在全部漿細胞腫瘤中占比5%，最易發生于椎骨、肋骨、顱骨，常有骨痛、骨折，也沒有貧血、高鈣血癥，血及尿中缺少M 成分，骨髓穿刺檢查沒有漿細胞異常增生，部分可轉變為漿細胞骨髓瘤，轉變的幾率比EMP 高，預后較多發性骨髓瘤好[10]。EMP和骨孤立性漿細胞瘤之間其實沒有本質的差異，它們是否屬于兩種疾病有著不同的生物學特征，還沒有明確定論。EMP 還要與以下疾病鑒別：①B 細胞型淋巴瘤。彌漫性大B 細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤主要為形態一致增大的淋巴樣細胞彌漫性增生，核圓，可見多個核仁或單個居中的核仁，極易與分化差的EMP 混淆。小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、以及伴有漿樣細胞分化的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B 細胞淋巴瘤，為形態一致的小至中等大小淋巴樣細胞彌漫性增生，容易與分化好的EMP 混淆。還有比較罕見的淋巴漿細胞淋巴瘤是由小B 細胞、漿樣淋巴細胞及漿細胞組成。這些淋巴瘤都表達B 細胞相關抗原如CD20、PAX-5 等，而EMP 不表達。②低分化癌。不管腺癌還是鱗狀細胞癌，當分化差時，缺少特征性結構，可呈彌漫性分布，瘤細胞表達上皮標記CK、EMA 等，可以和EMP 鑒別。③神經內分泌腫瘤。有少至中等量胞漿，核染色質細顆粒狀，無明顯核仁（如果是大細胞癌，核仁比較突出），可見假腺樣、菊形團樣結構，表達CHG、Syn 及CD56，而EMP 僅表達CD56。④當腫瘤細胞分化差、出現核仁時，要與惡性黑色素瘤鑒別，后者瘤細胞呈上皮樣或梭形，表達S-100、HMB45。⑤當腫瘤細胞分化好，核偏位明顯，可能與漿樣肌上皮細胞混淆，因此要與肌上皮瘤鑒別，后者表達肌上皮標記SMA、Calponin、P63等。⑥原始神經外胚葉腫瘤。一般由比較一致的小圓形細胞組成，胞漿少，嗜酸或透亮，核圓，染色質細，不呈車輻狀，有些腫瘤細胞可見明顯核仁。瘤細胞表達CD99、NSE，可以鑒別。⑦漿細胞反應性增生是多克隆性增生，Lambda 和Kappa 雙表達，沒有限制性表達。漿細胞分化成熟，沒有異型，呈圓形、卵圓形，胞漿嗜堿性，核圓偏位，染色質粗，車輻狀，近核處常有一淡染區域。常混有其它炎癥細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞等。⑧當腫瘤位于睪丸時，還要與精原細胞瘤和胚胎性癌進行區別。前者瘤細胞形態較一致，胞漿透明或嗜酸細顆粒狀，核大居中，核仁清晰，間質內見淋巴細胞浸潤，瘤細胞表達PLAP 和CD117。而胚胎性癌腫瘤細胞分化差，異型性大，核分裂多，有多種排列結構，如乳頭狀、腺樣、實性等，瘤細胞表達CK、CD30。

睪丸漿細胞瘤少見，文獻報道不多，如果是睪丸孤立性病灶，不是多發性骨髓瘤累及睪丸，預后好于骨漿細胞瘤，3 年生存率可以達到100%，5 年生存率為86.5%[11]。李雙杰等[12]報道1 例睪丸漿細胞瘤患者，為48 歲男性，有多發性骨髓瘤病史，后累及睪丸，預后差。陳康寧等[13]報道1 例睪丸漿細胞瘤患者，為88 歲男性，系髓外孤立性漿細胞瘤，后行睪丸切除術，預后好。EMP 位于皮下軟組織的報道很少，袁斌等[14]報道1 例位于頭頂部軟組織患者，系21 歲女性，手術后多次復發，但病變局限，未見遠處轉移。本組例2 腫瘤亦位于頭頂部軟組織，目前病情穩定，無轉移。

EMP 惡性程度較低，5 年生存率為53%-75%[15]。治療上有手術、放療、化療，如果病變局限，應盡量完整切除，否則需術后放療。EMP 對放療敏感，有些學者認為應首先給予放療，當腫瘤復發或有多處轉移時才考慮化療。治療后可局部復發，有的還破壞鄰近骨質，有15%的患者進展為漿細胞骨髓瘤[16]，所以應該定期隨訪復查。