地屈孕酮在子宮內膜單純性增生中的臨床治療效果評估

楊火梅，宋曉霞，張龍，辛佳凌

（新余市人民醫院，江西新余 338000）

子宮內膜增生（endometrial hyperplasia，EH）多為非生理性的子宮內膜增生所致，多數患者為單純性增生，進展較慢，細胞無異型性，癌變風險較小，但該病仍會導致患者出現月經紊亂、子宮異常出血等癥狀，嚴重時還可能導致患者不孕，需盡早治療[1]。現階段，單純性增生的治療以手術及藥物保守治療為主，因手術治療風險較大，且會影響患者的生育功能，因此，多數患者傾向于選擇藥物保守治療。甲羥孕酮、地屈孕酮均屬孕激素類藥物，可拮抗雌激素刺激造成的子宮內膜增生，但有研究表明，甲羥孕酮易造成乳溢、閉經等不良反應，影響治療效果[2]。基于此，本研究探究地屈孕酮治療子宮內膜單純性增生患者的應用效果，旨在為子宮內膜單純性增生的治療提供指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年1月至2019年12月于本院就診的80例子宮內膜單純性增生患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組年齡21～57歲，平均（36.12±5.32）歲；子宮內膜厚度9～16 mm，平均（12.19±1.23）mm；病程2～6年，平均（3.15±0.74）年；文化水平：小學及以下3例，初中10例，高中及以上27例。觀察組年齡21～56歲，平均（35.52±4.21）歲；子宮內膜厚度10～16 mm，平均（12.16±1.18）mm；病程2～6年，平均（3.12±0.76）年；文化水平：小學及以下3例，初中9例，高中及以上28例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：①符合《中國子宮內膜增生診療共識》[3]內AEH相關診斷標準；②經組織病理學檢查確診為子宮內膜單純性增生；③患者存在月經異常、疼痛等癥狀；④患者近期內未接受其他相關治療。排除標準：①妊娠期女性；②對本研究所用藥物不耐受者；③合并肝腎功能障礙者；④患有精神疾病不能配合者；⑤合并心力衰竭者；⑥合并子宮肌瘤、子宮內膜息肉等其他婦科疾病者；⑦合并糖尿病及血液系統疾病者。

1.3 方法兩組均于飯后口服維生素C片（陜西頤生堂藥業有限公司，生產批號：20170605、20180702，規格：0.1 g/片），每次0.1 g，每天1次；貧血患者給予琥珀酸亞鐵片（湖南九典制藥股份有限公司，生產批號：20170402、20181103，規格：0.1 g/片），每次0.1 g，每天3次，控制血紅蛋白水平≥110 g/L；調整患者飲食結構、增加有氧運動等。

1.3.1 對照組對照組采用甲羥孕酮（上海全宇生物科技確山制藥有限公司，生產批號：20170604、20180503，規格：2 mg/片）治療：口服醋酸甲羥孕酮片，每次8 mg，每天1次，根據患者孕激素水平適量調整用藥，在患者月經來潮第5天后繼續用藥10 d，連續用藥3個月。

1.3.2 觀察組觀察組采用地屈孕酮（Abbott Healthcare Products B.V.，國藥準字H20170221，規格：10 mg/片）治療，從月經的第15天后開始口服地屈孕酮片，每次10 mg，早晚各1次，口服7～10 d為1個周期。連續用藥3個月。

1.4 觀察指標①治療效果：根據《中國子宮內膜增生診療共識》[3]中相關標準評價治療效果，用藥后患者子宮內膜組織病理學檢查提示明顯逆轉，撤退性出血量正常為顯效；用藥后患者子宮內膜組織病理學檢查提示有所改變，撤退性出血量減少為有效；用藥后子宮內膜組織病理學檢查無顯著改變或加重，撤退性出血量增加為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。②子宮內膜厚度：采用彩色多普勒超聲診斷儀（杭州遠想醫療設備有限公司，TCC-02）經陰道超聲測量并記錄患者子宮內膜厚度變化。③血清學指標：抽取空腹靜脈血10 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑為13 cm，選擇酶聯免疫吸附法檢測血清基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）、血管內皮生長因子（VEGF）及糖類抗原125（crbohydrate antigen 125，CA125）水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。④性激素水平：采用全自動化學發光免疫分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，CL-2200i型）檢測患者雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡激素（follicule-stimulating hormone，FSH）及促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。⑤月經情況：采用月經量評分量表（Pictorial Blood Assessment Chart，PBAC）[4]，根據患者衛生巾使用數量及染血面積評估患者出血量。評分＞100分為月經量過多。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后子宮內膜厚度比較治療前，兩組子宮內膜厚度比較差異無統計學意義；治療3個月，兩組子宮內膜厚度均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后子宮內膜厚度比較（±s，mm）Table 2 Comparison of endometrial thickness between the two groups before and after treatment(±s,mm)

表2 兩組治療前后子宮內膜厚度比較（±s，mm）Table 2 Comparison of endometrial thickness between the two groups before and after treatment(±s,mm)

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值治療前12.16±1.18 12.19±1.23 0.111 0.912治療3個月后6.84±1.23 9.45±1.21 9.567＜0.001 t值19.740 10.044 P值＜0.001＜0.001

2.3 兩組血清學指標比較治療前，兩組VEGF、MMP-3、CA125水平比較，差異無統計學意義；治療3個月后，兩組VEGF、MMP-3、CA125水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清學指標比較（±s）Table 3 Comparison of serological indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后血清學指標比較（±s）Table 3 Comparison of serological indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：VEGF，血管內皮生長因子；MMP-3，基質金屬蛋白酶-3；CA125，糖類抗原125。與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療3個月后組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值VEGF（pg/mL）235.78±14.25 233.65±14.62 0.660 0.511 120.32±8.52a 141.16±9.23a 10.493＜0.001 MMP-3（ng/mL）39.53±6.42 38.46±6.38 0.748 0.457 13.85±2.19a 18.93±3.25a 8.198＜0.001 CA125（U/mL）48.45±6.89 48.52±6.84 0.046 0.964 18.79±3.56a 26.12±3.74a 8.978＜0.001

2.4 兩組治療前后性激素水平比較治療前，兩組E2、FSH、LH水平比較差異無統計學意義；治療3個月后，兩組E2、FSH、LH水平均低于對照組，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：E2，雌二醇；FSH，促卵泡激素；LH，促黃體生成素。與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療3個月后組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值E2（μmol/L）335.66±21.26 338.62±21.41 0.621 0.537 129.17±11.02a 146.32±15.13a 5.795＜0.001 FSH（U/L）12.53±2.19 12.51±2.17 0.041 0.967 5.65±0.92a 7.43±1.13a 7.726＜0.001 LH（U/L）10.66±2.07 10.63±2.15 0.064 0.950 4.71±0.76a 6.14±0.94a 7.482＜0.001

2.5 兩組治療前后月經量評分比較治療前，兩組月經量評分比較差異無統計學意義；治療3個月后，兩組月經量評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后月經量評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of menstrual volume scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表5 兩組治療前后月經量評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of menstrual volume scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值治療前118.26±12.28 119.21±12.19 0.347 0.729治療3個月46.54±5.13 78.21±8.62 18.076＜0.001 t值32.658 17.368 P值＜0.001＜0.001

3 討論

EH屬于癌前病變，多數患者內膜增生癥狀較輕，為良性狀態，但仍有部分患者會在一段時間后發展為子宮內膜癌。子宮內膜單純性增生多發于年輕女性，其發病因素尚未明確，臨床多認為與患者性激素水平有關，患者通過下丘腦-垂體-卵巢軸調節機體孕激素水平，如其中某一環節失調，患者會出現孕激素分泌下降，此時子宮內膜會因缺乏孕激素而持續性受到雌激素刺激，造成子宮內膜持續增生[5]。因此，臨床治療單純性增生時多采用孕激素類藥物。甲羥孕酮為臨床上常用孕激素類藥物，該藥性質接近天然孕酮，可調節患者月經并起到拮抗雌激素作用；且該藥還可負反饋作用于大腦垂體，抑制LH、VEGF等生長因子分泌，利于限制患者子宮內膜增生[6]。但長期使用甲羥孕酮會損害患者肝功能，誘發頭痛、體液潴留等不良反應，因此，還需尋找其他安全有效的治療方案。

E2、FSH、LH為常見的性激素指標，其中E2主要由卵巢分泌，在患者機體孕激素分泌不足時會持續刺激患者子宮內膜，促進子宮內膜增生；FSH可促進卵泡發育，使整個卵巢增大，其含量隨月經周期變化，如患者體內孕激素水平增加，其分泌會受到抑制；LH為腺垂體分泌的一種蛋白質，可與FSH共同作用，促進排卵及分泌雌激素，其水平升高提示患者卵巢功能異常。本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，且治療后，觀察組子宮內膜厚度、E2、FSH、LH、PBAC水平均低于對照組（P＜0.05），表明地屈孕酮治療子宮內膜單純性增生患者效果顯著，可有效控制患者子宮內膜厚度，降低患者性激素水平，使月經恢復正常。分析原因為，地屈孕酮為天然的孕激素，在口服進入患者體內后可在短時間內被腸道吸收，能作用于子宮平滑肌，降低患者子宮平滑肌的敏感性，使處于增殖期的子宮內膜轉變為分泌期，限制患者子宮內膜過度增生，避免患者病情加重或復發[7]。地屈孕酮可作用于垂體，影響下丘腦-垂體-卵巢軸調節功能，抑制性腺激素分泌，降低患者E2、FSH、LH水平，改變患者月經紊亂狀態，促進患者恢復。

VEGF具有促進血管生長的作用，其能夠促進患者血管通透性增加，改變患者子宮內膜腺體細胞基質外成分，使血管內皮細胞向內遷移，對促進子宮內膜單純性增生患者子宮內膜內新生血管的形成具有重要意義，可促進患者子宮內膜增生；MMP-3能夠降解細胞基質外的蛋白質成分，改變患者子宮內膜細胞通透性，促進子宮內膜腺體間質生長；CA125屬高分子糖蛋白，常見于患者卵巢，亦屬于子宮內膜癌標志物，患者子宮內膜增生時可見其含量增加。本研究結果顯示，治療后，觀察組VEGF、MMP-3、CA125水平低于對照組（P＜0.05），說明地屈孕酮改善子宮內膜單純性增生患者VEGF、MMP-3、CA125水平的效果優于甲羥孕酮。分析原因為，地屈孕酮可直接作用于患者子宮內膜病灶，影響其上皮細胞，減少病灶活性，并激活上皮細胞自噬活性[8]，改變核糖核酸表達，干擾雌激素合成，緩解患者子宮內膜處炎癥程度，促使VEGF、MMP-3、CA125等血清學指標水平改善，并使患者子宮內膜呈萎縮方向發展，降低患者子宮內膜癌變風險[9]。此外，該藥安全性較高，經人體吸收72 h內可完全代謝清除，代謝物可經尿液排出體外，不會造成藥物殘留，對患者機體損傷較小，利于患者術后恢復[10]。

綜上所述，地屈孕酮用于子宮內膜單純性增生患者效果顯著，可有效控制子宮內膜厚度，改善患者VEGF、MMP-3、CA125指標，降低患者性激素水平，促進患者月經恢復正常，值得臨床推廣運用。