“益氣健脾方”聯合安羅替尼三線治療驅動基因陰性老年晚期非小細胞肺癌42例臨床研究

王維民 金 俊 張云雷 姚 強

（江蘇大學附屬宜興醫院，江蘇宜興 214200）

肺癌的發病率位居全世界及我國惡性腫瘤發病率第一位[1-2]。肺癌發現時多屬晚期，隨著人口老齡化的加劇，老年晚期肺癌患者逐年增多。安羅替尼三線治療晚期非小細胞肺癌具有一定療效，但因毒副反應較多，難以廣泛應用。近年來，中醫藥在減輕晚期惡性腫瘤靶向治療引起的毒副反應、改善生活質量、提高療效方面取得了較好的效果[3]。我們臨床發現，在口服安羅替尼三線治療驅動基因陰性老年晚期非小細胞肺癌基礎上加用自擬益氣健脾方（化裁自四君子湯合百合固金湯），可減輕西藥毒副反應，改善癥狀，現將相關臨床研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2020年10月江蘇大學附屬宜興醫院腫瘤科收治的86例老年晚期非小細胞肺癌患者病歷資料，其中使用益氣健脾方聯合安羅替尼的42例為治療組，僅使用安羅替尼的44例為對照組。2組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經江蘇大學附屬宜興醫院倫理委員會審核通過（批件號：宜人醫倫審2020技007）。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較 單位：例

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準根據國際抗癌聯盟（UICC）發布的“第8版肺癌分期”中的標準[4]，經病理證實為非小細胞肺癌，TNM分期Ⅳ期，已經有遠處轉移。

1.2.2 中醫辨證標準參考《中醫病證診斷療效標準》[5]與文獻[6]，擬定肺癌氣陰兩虛型、脾虛痰濕型辨證標準。

氣陰兩虛型。主癥：（1）神疲肢乏；（2）口干咽燥；（3）手足心熱；（4）舌紅，少苔，邊有齒痕；（5）脈細數。次癥：（1）自汗或盜汗；（2）少氣懶言；（3）面色蒼白。具備主癥2項以上，同時具備1項以上次癥者，即可辨證。

脾虛痰濕型。主癥：（1）咳嗽痰多；（2）飲食減退；（3）神疲乏力；（4）舌質淡胖，苔白膩，邊有齒痕；（5）脈濡緩。次癥：（1）大便不成形；（2）少氣懶言；（3）面色蒼白。具備主癥2項以上，同時具備1項以上次癥者，即可辨證。

1.3 納入標準年齡≥65歲；病理學確診為非小細胞肺癌；經過二線治療后失敗的晚期患者；EGFR/ALK/ROS1等驅動基因陰性；ECOG評分≤3分；有CT下可測量的原發灶或者轉移病灶；中醫證型為氣陰兩虛型或脾虛痰濕型；至少治療2個療程。

1.4 排除標準合并有不可控高血壓病者；有出血傾向的患者；整個治療過程中使用過PD1/PDL1免疫治療者；治療過程中使用其他抗血管生成藥物者；合并有其他嚴重內科疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組接受安羅替尼口服靶向治療，初始劑量為12 mg/次，1次/d，如發生不可耐受的劑量限制性毒性，減量至10 mg/d或者8 mg/d，如仍不能耐受，則停用。每日早餐前口服，連續服用2周停1周，3周為1個療程。

2.2 治療組在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑益氣健脾方口服。基本方：黃芪20 g，太子參20 g，炒白術10 g，茯苓10 g，麥冬10 g，北沙參30 g，姜半夏6 g，生地黃10 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g，陳皮6 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，浙貝母15 g，甘草6 g，蜂房10 g，金蕎麥30 g。脾虛痰濕型患者加山藥10 g、豬苓10 g、炒薏苡仁20 g，氣陰兩虛型患者加天冬10 g、百合10 g。另咳嗽明顯伴黃痰者加桑白皮、玄參、蟬蛻，口渴明顯者加全瓜蔞、蘆根、天花粉，失眠者加遠志、合歡皮、酸棗仁、首烏藤，便秘者加火麻仁、桃仁。中藥均采用江陰天江藥業有限公司生產的免煎顆粒劑，每日1劑，早晚飯后0.5 h沖服。

2組患者均完成2個療程的治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候療效依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定中醫證候療效判定標準。記錄2組患者治療前及治療2個療程后的中醫證候總積分。總積分為主癥評分與次癥評分之和，主癥按照無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，次癥按照無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。顯效：主要癥狀明顯改善，療效指數≥70%；有效：主要癥狀明顯好轉，療效指數≥30%，＜70%；無效：主要癥狀無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%。療效指數（%）=（治療前中醫證候總積分－治療后中醫證候總積分/治療前中醫證候總積分）×100%。

3.1.2 西藥毒副反應發生情況觀察2組患者治療過程中乏力、高血壓、口腔黏膜炎、手足皮膚反應、蛋白尿、骨髓抑制、肝功能異常、甲狀腺功能異常等毒副反應發生情況，統計發生率。毒副反應分級標準參見第4版《臨床腫瘤內科手冊》[8]，分為0～Ⅳ級。

3.1.3 疾病控制率（DCR）2組患者經過2個療程治療后，均進行CT掃描，對原發或者轉移病灶進行測量，按照WHO實體瘤近期客觀療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。DCR定義為：經治療后獲得CR+PR+SD的病例數占可評價例數的百分比。

3.1.4 總生存時間（OS）對所有患者進行隨訪，截至2021年3月31日，仍有3例存活，其余患者均死亡，死亡原因均為肺癌或者肺癌引起的相關并發癥。確定2組患者總生存時間（OS），并比較中位生存時間（mOS）。

3.2 統計學方法使用SPSS 18.0軟件包對數據進行統計學分析。兩兩比較采用卡方檢驗，使用Kaplan-Meier法進行生存分析，log-rank檢驗進行生存率比較，檢驗水準α=0.05，雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者中醫證候療效比較治療2個療程后，治療組中醫證候總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對照組患者中醫證候療效比較 單位：例

3.3.2 2組患者西藥毒副反應發生率比較治療組有5例因毒副反應較大安羅替尼減量至10 mg/d使用，2例減量至8 mg/d使用；對照組有6例減量至10 mg/d使用，2例減量至8 mg/d使用。所有患者均至少進行了2個療程治療，西藥毒副反應發生率見表3。

表3 治療組與對照組患者西藥毒副反應發生率比較

3.3.3 2組患者DCR比較治療2個療程后，治療組與對照組DCR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 治療組與對照組患者DCR比較 單位：例

3.3.4 2組患者mOS比較治療組mOS為10.6個月，對照組mOS為9.0個月，組間比較差異有統計學意義（P=0.003），見圖1。

圖1 治療組與對照組患者mOS比較

4 討論

肺癌發生的病因尚未完全明了，中醫認為肺癌的發生多因“正氣內虛，煙毒入侵，邪毒侵肺或痰濕聚肺”引起，正氣內虛，臟腑陰陽失調，是罹患肺癌的主要基礎。既往西醫治療肺癌的方法主要是手術聯合放化療，近年來免疫及靶向治療獲得了一定的療效[9-10]。但一般情況較差的驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者，往往不能耐受西醫放化療，而免疫治療則有效率較低，中西醫結合治療被認為是一種可行方案。目前中西醫結合治療晚期肺癌已經在國內廣泛應用，中醫藥參與的全程管理能在晚期肺癌臨床癥狀的緩解等方面得到獲益，對于提高患者生活質量、延長生存期具有積極意義。

晚期非小細胞肺癌患者中醫證型主要為脾虛痰濕型及氣陰兩虛型[11]，本研究入組患者均為此2類證型。本研究使用方劑益氣健脾方以四君子湯合百合固金湯加減為基本方，方中黃芪、太子參、炒白術補氣健脾，麥冬、北沙參、生地黃養陰，陳皮、桔梗、苦杏仁、浙貝母、姜半夏化痰，金蕎麥、半枝蓮、白花蛇舌草、蜂房清熱解毒、軟堅散結，并根據患者證型、癥狀進行加減。

本回顧性研究對象為年齡≥65歲的老年晚期非小細胞肺癌患者，經過二線化療失敗的老年晚期肺癌患者往往一般情況較差，結果顯示，在口服安羅替尼基礎上加用益氣健脾方后，患者中醫證候明顯改善，療效優于單用安羅替尼的對照組；Ⅱ度以上WBC下降、Ⅱ度以上乏力發生率及口腔黏膜炎發生率明顯低于對照組。本研究以DCR作為近期療效指標，結果顯示，治療組DCR略高，但與對照組比較差異無統計學意義。在遠期療效方面，治療組mOS明顯高于對照組。

綜上，安羅替尼三線治療驅動基因陰性老年晚期非小細胞肺癌患者具有一定的臨床療效，加用益氣健脾方可改善患者中醫證候，減輕西藥毒副反應，延長患者的mOS。今后擬對中藥方劑聯合化療或者免疫治療對晚期肺癌患者的預后影響進行更深入研究，希望獲得更多的臨床數據，以更好地指導臨床用藥。