交泰丸治療2型糖尿病伴失眠癥58例臨床研究

趙一璟 張婧婧 范堯夫 曹 琳 曹 雯

（1.南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院，江蘇南京 211100；2.江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇南京 210028）

2型糖尿病是以血糖升高為特征的一種慢性代謝性疾病，全球約有4.25億糖尿病患者，而中國已經是全球糖尿病患病率最高的國家之一[1]。2型糖尿病可導致各種急慢性并發(fā)癥，對社會造成巨大的經濟負擔[2]。研究表明，糖尿病患者容易伴有失眠癥狀，這可能與其焦慮、抑郁及心理負擔增加等有關[3]。睡眠質量下降，同樣也影響血糖，進一步導致糖代謝紊亂[4]。由此，我們推測改善2型糖尿病患者失眠癥狀，有利于糖尿病病情的控制。交泰丸是中醫(yī)經典方劑，出自明代韓懋《韓氏醫(yī)通》，原方由黃連和肉桂組成，是治療失眠的經典方劑[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸具有降低糖尿病患者血糖的作用[6]，但其機制尚不明確。本研究在正常降糖治療基礎上運用交泰丸治療2型糖尿病伴失眠患者，并與使用艾司唑侖治療的對照組進行療效比較，同時觀察藥物對患者血清5-羥色胺（5-HT）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年1月在江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院及南京市江寧醫(yī)院內分泌科門診就診并確診為2型糖尿病伴失眠的患者，共120例，隨機分為治療組與對照組，每組60例。療程結束時，治療組因未堅持服藥脫落2例，對照組無病例脫落，最終治療組完成58例，對照組完成60例。治療組男24例，女34例；平均糖尿病病程（5.54±1.98）年，平均失眠病程（3.23±1.49）年；平均年齡（47.23±9.56）歲。對照組男22例，女38例；平均糖尿病病程（6.00±2.34）年，平均失眠病程（2.96±1.37）年；平均年齡（48.84±11.13）歲。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會批準（2018WKY062）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準糖尿病診斷標準按照2017年制定的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[7]。失眠診斷標準按照中華醫(yī)學會精神病學分會睡眠障礙學組2012年制定的《中國成人失眠診斷與治療指南》[8]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）》[9]，同時結合臨床實際，擬定失眠心腎不交證診斷標準。包括主癥（失眠、心煩畏熱、口燥咽干、舌紅少苔）和次癥（頭暈耳鳴、腰膝酸軟、多夢、脈細數(shù)），具備2項主癥和1項次癥，即可診斷。

1.3 納入標準同時符合2型糖尿病和失眠心腎不交證的中西醫(yī)診斷標準；年齡18～70歲；目前以1～2種口服降糖藥控制血糖；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準患有嚴重心腦血管疾病者；嚴重肝腎功能不全者；有嚴重糖尿病慢性并發(fā)癥者；有糖尿病急性并發(fā)癥者；糖化血紅蛋白大于8%者；備孕、妊娠或哺乳期女性；過敏體質，或對本研究藥物成分過敏者。

1.5 脫落標準發(fā)生病情惡化或出現(xiàn)嚴重不良事件；受試者出現(xiàn)合并癥、并發(fā)癥等特殊情況；受試者不愿繼續(xù)參加研究。

2 治療方法

所有患者在原有2型糖尿病藥物治療基礎上，給予失眠干預治療。

2.1 治療組給予交泰丸顆粒劑口服，藥物組成為黃連10 g、肉桂1 g，顆粒劑由江陰天江藥業(yè)有限公司生產。每日1劑，分2次服。

2.2 對照組給予艾司唑侖片（華中藥業(yè)股份有限公司，批號：20180903）1 mg/次，每日1次，睡前服用。

2組均以治療7 d為1個療程，共治療4個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表（PSQI）評分采用匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表對2組患者治療前后睡眠質量進行評估，評估項目包括入睡時間、睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙、睡眠效率、催眠藥物、日間功能損害等，每項0～3分，總分21分，評分越高表示睡眠質量越差。

3.1.2 中醫(yī)證候積分治療前后對2組患者的中醫(yī)證候進行評分。主癥根據(jù)無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，次癥根據(jù)無、輕、中、重分別計0、1、2、3分[10]。

3.1.3 血清5-HT水平與空腹、餐后2 h血糖治療前后2組患者空腹8 h以上取靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測5-HT水平。同時，采用葡萄糖氧化酶法檢測患者空腹血糖及餐后2 h血糖。

3.2 失眠臨床療效判定標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）》[9]制定。臨床痊愈：中醫(yī)證候總積分減少≥90%，睡眠正常或恢復如前，睡眠時間在6 h以上，PSQI量表分值下降≥75%；顯效：中醫(yī)證候總積分減少≥70%、＜90%，睡眠時間增加超過3 h，睡眠質量好轉，PSQI量表分值下降≥50%、＜75%；有效：中醫(yī)證候總積分減少≥30%、＜70%，睡眠時間增加但不超過3 h，失眠癥狀減輕，PSQI量表分值下降≥25%、＜50%；無效：中醫(yī)證候總積分減少＜30%，失眠癥狀緩解不明顯或無改善，PSQI量表分值下降＜25%。

3.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。首先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，治療前后比較采用Wilcoxon檢驗，組間比較采用kolmogorov-smirno檢驗。設檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者失眠臨床療效比較結果見表1。

表1 治療組與對照組失眠臨床療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后2組患者失眠癥狀均較治療前明顯改善（P＜0.001），治療組心煩畏熱、舌紅少苔、腰膝酸軟、多夢證候積分和中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.001），且均明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[中位數(shù)（四分位數(shù)間距）] 單位：分

3.4.3 2組患者治療前后PSQI評分比較治療前2組患者PSQI評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者PSQI評分均較治療前明顯降低（P＜0.001），治療組評分明顯低于對照組（P＜0.001）。詳見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后PSQI評分比較[中位數(shù)（四分位數(shù)間距）] 單位：分

3.4.4 2組患者治療前后5-HT及空腹、餐后2 h血糖比較治療前2組患者血清5-HT、空腹血糖和餐后2 h血糖比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組5-HT較治療前明顯升高（P＜0.001），且明顯高于同時期對照組（P＜0.05）；治療組空腹血糖和餐后2 h血糖均較治療前明顯降低（P＜0.001），且明顯低于同時期對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對照組治療前后5-HT及空腹、餐后2 h血糖比較[中位數(shù)（四分位數(shù)間距）]

4 討論

交泰丸主治心火亢盛、心腎不交等證，既往多用于治療失眠，對糖尿病、更年期綜合征等亦有療效[11]。2型糖尿病可歸屬于中醫(yī)學“消渴”范疇，病機為陰虛燥熱。本病患者多伴有心煩、急躁易怒、失眠、焦慮等癥狀，因情志失調、心火亢盛引發(fā)消渴病者頗為多見。瀉心火及補腎水是治療糖尿病的重要方法。交泰丸中黃連、肉桂二藥相須為用，寒熱并行，相輔相成，有瀉南補北、交通心腎之妙。本研究結果表明，交泰丸可明顯改善2型糖尿病伴失眠患者的失眠癥狀，降低心煩畏熱、舌紅少苔、腰膝酸軟、多夢證候積分及PSQI評分，緩解患者不適癥狀，效果明顯優(yōu)于艾司唑侖。

本研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸具有良好的降糖效果，這也與我們之前的研究結果一致[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病模型小鼠交泰丸治療4周后降糖效果顯著，其作用機制可能與增加脂肪組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）和葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的表達有關[13]。近年來，黃連在臨床上也多用于糖尿病的治療。有研究發(fā)現(xiàn)黃連可以通過增加葡萄糖攝取來改善葡萄糖耐量，從而有效地降低糖尿病小鼠的血糖水平[14]。肉桂可促進胰島素分泌，具有類胰島樣作用，能夠增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，延緩胃排空，抑制葡萄糖苷酶活性，增加GLUT4表達[15]。

5-HT是一種神經遞質，既往在中樞神經系統(tǒng)疾病中研究較多。5-HT水平過低，會導致抑郁、沖動甚至自殘等負面行為。近年來研究發(fā)現(xiàn)，5-HT在改善睡眠方面具有重要作用，其機制可能與抑制腦組織內單胺氧化酶活性，減少單胺類神經遞質氧化分解有關[16]。本研究發(fā)現(xiàn)交泰丸能升高2型糖尿病患者體內5-HT水平。交泰丸作為復方制劑，含有多種有效成分，部分有效成分能夠提高5-HT水平。如肉桂成分中以松柏醛刺激5-HT釋放的活性最強，肉桂醛次之，肉桂醇亦具有作用[17]。有臺灣學者報道，黃連中的有效成分小檗堿具有激活神經元細胞5-HTR1A，抑制觸突后5-HTR1A和5-HTR2表達的作用，提示小檗堿對不同細胞5-HT受體具有特異性調控作用[18]。由此我們認為，交泰丸可以通過提高機體5-HT水平來改善患者的失眠癥狀。

近年來研究表明，外周組織5-HT在多種疾病中發(fā)揮重要作用，其對糖代謝的影響則成為糖尿病領域的研究熱點[19]。交泰丸對于2型糖尿病伴失眠患者具有良好的臨床治療效果，除改善失眠癥狀外，還能夠降低血糖，提高血清5-HT水平。后續(xù)，我們將進一步探究交泰丸通過影響體內5-HT水平來調整2型糖尿病患者血糖水平的具體機制。