芳香烴受體與慢性腎病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

劉奕耘，楊廣磊，朱芮弘，馬永超，謝群慧，趙 斌

(中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心，北京 100085)

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)是世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)。尿毒癥是CKD發(fā)展的最后一個(gè)階段，患者血液中會(huì)積累大量的蛋白結(jié)合尿毒素(protein binding urotoxin，PBUTs)，如硫酸對(duì)甲酚(para-cresol sulphate，PCS)、吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid,IAA)、硫酸吲哚酚(indophenol sulfate，IS)等，這些物質(zhì)的蓄積可引起腎內(nèi)外細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和凋亡，從而促進(jìn)CKD向終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)發(fā)展。在病理過(guò)程方面，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化、腎小球硬化、以及腎動(dòng)脈硬化被認(rèn)為是在CKD發(fā)生發(fā)展中組織損傷的共同病理基礎(chǔ)。在病因方面，除急性腎損傷、高血壓、糖尿病等是已知的可能促進(jìn)CKD的因素以外，尚有病因不明CKD患者；同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為環(huán)境因素也可能參與CKD的發(fā)生發(fā)展。2015年，Kataria等[1]綜述了有機(jī)化合物暴露與腎臟健康的關(guān)系，指出有機(jī)污染物如鄰苯二甲酸酯、雙酚A、二惡英和呋喃、多氟烷基酸、多環(huán)芳烴和多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)等的暴露會(huì)影響腎小球?yàn)V過(guò)率和血清尿酸濃度，并可導(dǎo)致持續(xù)性腎損傷。

芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，是介導(dǎo)PBUTs和環(huán)境污染物生理毒理作用的重要受體，在胚胎發(fā)育過(guò)程中以及成年生物體的組織中廣泛存在。AhR不僅在腎臟的多種細(xì)胞中都有表達(dá)，Harrill等[2]還發(fā)現(xiàn)AhR基因敲除大鼠的尿液顏色、細(xì)胞組分、腎臟組織結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變，說(shuō)明AhR基因的正常表達(dá)在腎臟及泌尿系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生理功能。此外，AhR被內(nèi)源或外源配體激活后，可以調(diào)控其下游一系列基因表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)重要的代謝酶P450酶家族的活性；或與其他信號(hào)通路相互作用，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞損傷過(guò)程。這些AhR信號(hào)通路介導(dǎo)的代謝、氧化應(yīng)激與炎癥調(diào)節(jié)也同樣存在于腎臟的組織中。由此可見(jiàn)，AhR信號(hào)通路活性的調(diào)節(jié)不僅在腎臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用，還參與到腎臟對(duì)多種內(nèi)外源化合物產(chǎn)生生物響應(yīng)的過(guò)程；并可能對(duì)響應(yīng)的結(jié)局是趨向于代償性防御，或是對(duì)毒性損傷產(chǎn)生重要影響。通過(guò)系統(tǒng)總結(jié)AhR信號(hào)通路與CKD病理過(guò)程的關(guān)系，不僅有助于建立多種AhR活性物質(zhì)對(duì)腎臟的生理、毒性與健康效應(yīng)的評(píng)價(jià)方法，也為進(jìn)一步探尋AhR及其信號(hào)通路參與CKD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程的直接和間接證據(jù)提出方向。

因此，本文從AhR介導(dǎo)的腎臟損傷和血管損傷總結(jié)了AhR表達(dá)與活化對(duì)CKD進(jìn)程的影響，希望借此加深對(duì)AhR發(fā)揮生物效應(yīng)的認(rèn)識(shí)，同時(shí)為開(kāi)展環(huán)境化合物與腎臟健康關(guān)系的研究提供思路。另外，由于多種有腎保護(hù)作用的天然化合物具有AhR活性，我們還對(duì)這些特征化合物進(jìn)行了探討，并評(píng)估了AhR作為CKD干預(yù)手段研究靶點(diǎn)的潛力。

1 AhR介導(dǎo)腎臟細(xì)胞的損傷

大量實(shí)驗(yàn)證明，急性腎損傷可導(dǎo)致腎臟生理結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，比如腎小管形態(tài)變化、腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管周微血管網(wǎng)密度降低，化合物誘發(fā)的腎臟炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)等腎臟損傷均能引發(fā)CKD。

病理學(xué)研究顯示，暴露于2,3,7,8-四氯二苯并-對(duì)-二惡英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)和PCBs均可引起腎臟病理學(xué)改變，如間質(zhì)炎癥、近端和遠(yuǎn)端曲小管擴(kuò)張、腎小球炎癥及纖維化等。此外二者聯(lián)合暴露可導(dǎo)致更明顯的腎組織腫脹、細(xì)胞質(zhì)空泡化、近端腎小管上皮細(xì)胞壞死[3]。人們普遍認(rèn)為TCDD和類二惡英PCBs同系物的毒性作用主要由AhR所介導(dǎo)，TCDD與AhR的相互作用以及CYP1A亞家族的激活對(duì)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成和毒性作用做出了顯著貢獻(xiàn)。Lu等[4]觀察到CYP1A1在腎臟中的表達(dá)在所有TCDD處理組中均顯著上升，并且聯(lián)合接觸PCBs和TCDD后表達(dá)更加顯著，因此猜測(cè)TCDD的腎臟毒性作用是由AhR介導(dǎo)的。同樣，作為芳香烴類物質(zhì)，AhR的內(nèi)源性配體IS可延長(zhǎng)AhR的激活狀態(tài)，在這期間腎透析患者的毒性效應(yīng)更為明顯。從而說(shuō)明AhR在CKD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有關(guān)鍵的作用，可能是多種腎臟損傷的作用靶點(diǎn)。目前，普遍認(rèn)為腎纖維化是多種原因引起的CKD進(jìn)展至終末期腎病的共同病理特征，包括腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和血管硬化[5]。

1.1 AhR介導(dǎo)腎小管損害腎單位是完成腎基本功能的主要結(jié)構(gòu)，包括腎小球和腎小管兩部分。其中腎小球主要起濾過(guò)功能，腎小管則承擔(dān)重吸收和分泌功能。由于腎小球系膜細(xì)胞(glomerular mesangial cells，GMCs)和腎小管上皮細(xì)胞對(duì)芳香烴類化合物表現(xiàn)出不同的細(xì)胞毒性反應(yīng)譜[4]，證明該類化合物對(duì)腎小球和腎小管的影響并不相同，因此我們將區(qū)分AhR在不用組織中介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。

近端腎小管因?yàn)榫哂羞\(yùn)輸和積累外源性化合物及其代謝產(chǎn)物的能力，成為腎毒性化合物的常見(jiàn)靶點(diǎn)。Sun等[6]通過(guò)在人近端腎小管上皮細(xì)胞HK-2和小鼠模型上實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于IS或PCS可導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)標(biāo)志蛋白和促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)表達(dá)量升高。用RAS靶向藥物氯沙坦處理后，腎臟纖維化程度和TGF-β1表達(dá)水平降低。Ng等[7]發(fā)現(xiàn)IS經(jīng)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(anion transporter 3，OAT3)的攝取在HK-2細(xì)胞中大量累積，并通過(guò)AhR/STAT3途徑使Mas受體在大鼠肝臟和HK-2細(xì)胞中的含量降低，且在HK-2細(xì)胞中其降低量與IS濃度呈時(shí)間-劑量依賴性。使用尿毒癥治療藥物AST-120或用AhR和STAT3的干擾RNA抑制相關(guān)基因表達(dá)后，可抑制Mas受體的降低。Mas受體是RAS的重要組成部分，通過(guò)與血管緊張素-(1-7)(angiotensin -(1-7)，Ang-(1-7))結(jié)合促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制細(xì)胞增殖，減少纖維化和炎癥等反應(yīng)，抗衡血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)與其受體AT1結(jié)合產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、血管收縮、細(xì)胞增殖、尿鈉潴留等，對(duì)于生物體內(nèi)正常穩(wěn)態(tài)的維持和損傷修復(fù)具有重要作用[8]。以上實(shí)驗(yàn)表明AhR可通過(guò)介導(dǎo)Mas受體的降低，打破RAS的平衡進(jìn)而對(duì)腎小管產(chǎn)生損害。

腎小管纖維化是腎小管損傷的一種表現(xiàn)，可由多種因素造成，比如炎癥、氧化應(yīng)激等。一氧化氮是重要的炎癥介質(zhì)，一氧化氮合酶分為3個(gè)亞型：內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)、神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS，nNOS)和誘導(dǎo)性NOS(inducible NOS，iNOS)。nNOS和iNOS可加重炎癥反應(yīng)，與之相反，eNOS可抑制細(xì)胞衰老，并降低氧化應(yīng)激，其含量的增加在下調(diào)腎纖維化方面具有顯著的作用，但是eNOS的減少可能會(huì)加速腎小球和腎小管間質(zhì)的損傷，改變腎小管微循環(huán)的動(dòng)態(tài)，加重腎缺血微環(huán)境[9]。Ng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IS可導(dǎo)致eNOS發(fā)生磷酸化，從而失去活性。敲除STAT3、AhR和OAT3基因可抑制IS引起的eNOS磷酸化。因此eNOS的磷酸化可能是腎臟發(fā)生氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老從而產(chǎn)生腎毒性的原因，加速了CKD的進(jìn)程。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)現(xiàn)象在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、組織再生、器官纖維化和癌癥進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。小鼠腎臟纖維化的過(guò)程中，大約12%的成纖維細(xì)胞來(lái)源于骨髓，約30%是腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)EMT作用轉(zhuǎn)化而來(lái)，此外約有35%是腎臟的微血管系統(tǒng)通過(guò)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化而來(lái)[10]。雖然沒(méi)有直接的研究證據(jù)表明，在腎臟中AhR與EMT的過(guò)程相關(guān)，但通過(guò)對(duì)其余組織和多種生物體的研究發(fā)現(xiàn)，AhR介導(dǎo)內(nèi)外源配體對(duì)肝、肺等細(xì)胞的EMT過(guò)程。例如，AhR的激活可誘導(dǎo)小鼠肝臟細(xì)胞纖維化，同時(shí)使上皮標(biāo)志物緊密連接蛋白(Claudin-1)和E-鈣黏蛋白(E-cadherin)表達(dá)水平下降。當(dāng)AhR基因敲除后，上述現(xiàn)象消失，證明EMT依賴于AhR的轉(zhuǎn)錄[11]。AhR的內(nèi)源性配體犬尿氨酸可以通過(guò)AhR促進(jìn)人肺癌細(xì)胞95D的遷移和EMT標(biāo)志物波形蛋白增加，抑制上皮蛋白如E-cadherin的下調(diào)[12]。因此我們猜測(cè)在人類的腎臟中，TCDD、PCBs、IS等AhR內(nèi)外源配體也有可能通過(guò)AhR誘發(fā)EMT，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而加快CKD進(jìn)程。

1.2 AhR介導(dǎo)腎小球損害腎小球?yàn)V過(guò)率是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的直接、客觀的指標(biāo)，是CKD患者分期的主要依據(jù)。腎毛細(xì)血管中的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是參與腎小球?yàn)V過(guò)功能的第一屏障，即機(jī)械屏障-濾孔，也是參與腎小球選擇性濾過(guò)的重要成員。如上所述，AhR介導(dǎo)的Mas受體減少將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ang II含量上升。已有研究表明，Ang II參與腎臟血管受到外源性或內(nèi)源性損傷后的重塑。在重塑過(guò)程中腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的丟失能夠直接影響腎小球的濾過(guò)功能，同時(shí)激活血小板和凝血系統(tǒng)，這些變化與腎小球毛細(xì)血管的塌陷及腎小球硬化的發(fā)展相關(guān)。Yisireyili等[13]研究顯示在大鼠主動(dòng)脈細(xì)胞和人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞HASMCs中IS上調(diào)前腎素受體(prerenin receptor，PRR)表達(dá)，誘導(dǎo)血管細(xì)胞增殖和纖維化，并通過(guò)ROS/OAT3/AhR/NF-κB途徑促進(jìn)PRR與前腎素分泌和結(jié)合，使血管緊張肽原向Ang II轉(zhuǎn)化，Ang II可引起腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌從而促進(jìn)腎小球硬化的醛固酮。腎小球硬化將引起腎單位生理結(jié)構(gòu)破壞和功能改變，進(jìn)而發(fā)展為慢性腎衰竭。

腎小球基底膜是腎小球?yàn)V過(guò)功能的第二屏障。它是由內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌物融合而成，具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。類似于內(nèi)皮細(xì)胞，GBM帶負(fù)電荷，對(duì)過(guò)濾的物質(zhì)具有電荷選擇性。同時(shí)機(jī)體通過(guò)收縮這些細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)率，并調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成和降解。ECM由細(xì)胞自身分泌到胞外間質(zhì)中的大分子物質(zhì)組成，其含量在腎臟中處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)ECM的產(chǎn)生大于降解量時(shí)將會(huì)導(dǎo)致沉積，如I型和IV型膠原，層粘連蛋白和纖維連接蛋白，在腎小球系膜區(qū)和細(xì)胞間隙的沉積會(huì)改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)，引起腎小球硬化[14]。Parrish等[15]證明，AHs可以通過(guò)AhR誘導(dǎo)GMC的線粒體損傷、干擾線粒體功能和谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)，并可以選擇性地耗盡GMC中細(xì)胞的谷胱甘肽。

足細(xì)胞(腎小球上皮細(xì)胞)是終末分化細(xì)胞，是腎小球?yàn)V過(guò)功能的第三道也是最后一道屏障，是維持腎小球正常功能的重要細(xì)胞組成部分。然而，在各種致病因素的作用下，足細(xì)胞是腎小球中最易受到損傷的細(xì)胞，在糖尿病、IgA和高血壓腎病中其損傷程度與腎病的嚴(yán)重性成正比，會(huì)引起腎小球硬化和相關(guān)疾病發(fā)展[16]。IS引起小鼠足細(xì)胞的形態(tài)變化，誘導(dǎo)更多的梭形和應(yīng)力纖維肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組。對(duì)正常小鼠的腎組織免疫熒光檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AhR的表達(dá)局限于足細(xì)胞的細(xì)胞核，IS暴露兩個(gè)小時(shí)后AhR被激活，腎小球中CYP1A1的含量升高[17]。表明足細(xì)胞可能是循環(huán)中內(nèi)源性AhR配體的靶點(diǎn)。Ichii等[17]發(fā)現(xiàn)IS可通過(guò)激活A(yù)hR對(duì)足細(xì)胞產(chǎn)生損傷，使磷酸化Rac1/Cdc42增加，增加細(xì)胞的絲狀偽足結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移，出現(xiàn)炎癥表型，擾亂肌蛋白骨架。Rac1和Cdc42都是Rho蛋白家族的成員，它們均能與GTP和GDP結(jié)合，在哺乳動(dòng)物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中發(fā)揮著“分子開(kāi)關(guān)”的作用，而Cdc42可以通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)EMT發(fā)生。

2 AhR介導(dǎo)血管損傷

腎臟內(nèi)含有豐富的血管系統(tǒng)，環(huán)境污染物以及尿毒素引起的血管炎癥，血栓、動(dòng)脈粥樣硬化等能引起血流動(dòng)力學(xué)、代謝和免疫異常，刺激腎小管周圍毛細(xì)血管及血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，氧自由基增多等一系列生理病理反應(yīng)，產(chǎn)生的血管疾病與CKD相互作用進(jìn)而加速腎臟疾病的進(jìn)展[18]。AhR介導(dǎo)的血管的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[19]，在內(nèi)外源物質(zhì)導(dǎo)致的血管疾病中同樣起著重要作用。

2.1 AhR介導(dǎo)血管炎癥炎癥過(guò)程的一個(gè)重要特征是白細(xì)胞通過(guò)黏附和穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞，向炎癥部位滲出。選擇素是一類重要的黏附分子，主要介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的起始黏附。Ito等[19]發(fā)現(xiàn)IS和IAA通過(guò)AhR誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激激活Jun-N-終端酶和激活蛋白-1，協(xié)同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-selecin)表達(dá)上升。E-selectin是一種由細(xì)胞因子激活的僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞黏附分子，加劇白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引發(fā)炎癥。Oesterling等[20]用AhR的激動(dòng)劑β-萘芬處理HUVEC細(xì)胞后，苯并芘(benzo(a)pyrene,BaP)能增加細(xì)胞間粘附分子ICAM-1的分泌；而通過(guò)干擾RNA抑制AhR基因表達(dá)，或用AhR拮抗劑α-萘芬可消除BaP誘導(dǎo)的ICAM-1。Dou等[21]發(fā)現(xiàn)IAA通過(guò)增加ROS產(chǎn)生介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，并通過(guò)AhR誘導(dǎo)激活p38 MAPK/NF-κB炎癥反應(yīng)信號(hào)通路，活化COX-2。在CKD動(dòng)物模型中COX-2的表達(dá)與促炎反應(yīng)相關(guān)，參與前列腺素E2的合成，在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。

2.2 AhR介導(dǎo)血管硬化和栓死動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種血管壁的慢性炎癥性疾病，其特征是趨化因子驅(qū)動(dòng)的人外周血的單核細(xì)胞募集到內(nèi)皮細(xì)胞下空間，在該部位單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞。在單核細(xì)胞中IS通過(guò)激活A(yù)hR/Nrf2信號(hào)通路促使細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答，分泌白細(xì)胞介素-6、COX-2、白細(xì)胞介素-10、TGF-β等炎癥因子，導(dǎo)致單核細(xì)胞分化為低炎癥，纖維化的巨噬細(xì)胞，有助于造成慢性炎癥和不良血管重塑[22]。這些巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌許多炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)斑塊的發(fā)展。Dalei等[23]發(fā)現(xiàn)，TCDD通過(guò)AhR誘導(dǎo)U937巨噬細(xì)胞內(nèi)皮生長(zhǎng)因子上游基因CXCR2的表達(dá)，且CXCR2抑制劑和AhR拮抗劑可降低TCDD誘導(dǎo)的載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)敲除小鼠早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的過(guò)程。體脂積累過(guò)多也是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的主要原因，Violeta等[24]發(fā)現(xiàn)注射PCB-77后ApoE-/-小鼠的體重增加，脂肪細(xì)胞肥大，血脂異常，動(dòng)脈粥樣硬化加重。PCB-77給藥增加野生型小鼠的體重，但不增加AhR-/-小鼠的體重；低濃度PCB-77或TCDD增加脂肪細(xì)胞分化、甘油-3-磷酸脫氫酶活性，AhR拮抗劑α-萘黃酮可消除PCB-77的作用。Gondouin等[25]發(fā)現(xiàn)CKD患者血液中組織因子(tissue factor，TF)的含量高于健康人群。TF廣泛表達(dá)于各種組織，是凝血過(guò)程的啟動(dòng)者，正常情況下，組織因子位于血管壁外膜細(xì)胞，而在血管中膜或內(nèi)膜層卻很稀少。當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時(shí)TF才暴露于循環(huán)血液，通過(guò)激活凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮止血作用。IS和IAA通過(guò)AhR阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞中TF泛素化，使循環(huán)中TF水平顯著增加，引發(fā)血栓形成，進(jìn)而影響血液流動(dòng)，甚至可導(dǎo)致血管完全阻塞[25]。

血管系統(tǒng)是腎臟發(fā)揮正常功能的執(zhí)行者，尿毒素在腎臟累積的實(shí)質(zhì)是血液累積，腎臟和心血管疾病通常存在有害的反饋共存，他們相互間并不是獨(dú)立的系統(tǒng)。因此對(duì)于CKD除關(guān)注腎臟本身外，對(duì)心血管相關(guān)疾病的研究也是人們了解其致病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)。

3 AhR活性天然產(chǎn)物的腎保護(hù)作用

綜上可見(jiàn)，AhR是各種內(nèi)外源化合物引起CKD，產(chǎn)生腎臟損傷的關(guān)鍵因子。日常飲食是人類接觸AhR配體的最大來(lái)源，各種天然膳食化學(xué)物質(zhì)已被證實(shí)具有AhR活性，可通過(guò)激活或抑制AhR信號(hào)通路對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用。這說(shuō)明AhR兼具介導(dǎo)化合物對(duì)腎臟的損傷效應(yīng)和藥物對(duì)腎臟保護(hù)的雙重作用。AhR在腎臟疾病的發(fā)生和保護(hù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，然而對(duì)AhR信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控是否能預(yù)防或恢復(fù)腎損傷的研究還較少。

傳統(tǒng)中藥大黃、雷公藤、川穹、黃芪等的復(fù)方制劑或提取物具有緩解GMC異常增生、腎小球硬化，保護(hù)內(nèi)皮血管，抗氧化損傷，促進(jìn)腎小管再生修復(fù)等功能[26]。從植物種分離的天然化合物，如白藜蘆醇，小檗堿等的腎臟保護(hù)功能也已在多種細(xì)胞和動(dòng)物模型中被證實(shí)，可減輕腎臟病理?yè)p傷，對(duì)腎臟炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激損傷等產(chǎn)生保護(hù)作用，改善腎功能[27-28]。這些天然化合物中有許多為AhR的激動(dòng)劑或拮抗劑。已知正常的飲食水平下，部分黃酮類化合物可以有效地抑制TCDD與AhR的相互作用，進(jìn)而抑制TCDD的毒性[29]。例如山奈酚是黃酮類化合物的一種，可以下調(diào)BaP損傷模型中凋亡基因及AhR基因的表達(dá)，從而抑制BaP導(dǎo)致HTR8-SVneo細(xì)胞的氧化損傷，通過(guò)提高抗氧化酶SOD活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物MDA、NO的產(chǎn)生來(lái)減少BaP損傷[30]。雖然目前沒(méi)有明確的證據(jù)表明這些天然化合物是通過(guò)AhR對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用，但基于AhR在腎臟生理病理過(guò)程中所扮演的重要角色，有必要對(duì)AhR在腎保護(hù)方面的潛在作用進(jìn)行更深入的研究。

4 總結(jié)

綜上所述，AhR在CKD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，一方面AhR不僅可以介導(dǎo)內(nèi)源性代謝產(chǎn)生的PBUTs和外源性環(huán)境污染物所導(dǎo)致的多種腎臟固有細(xì)胞的損傷或轉(zhuǎn)化功能異常，從而引起腎纖維化與腎小球硬化；還可以在腎血管內(nèi)皮細(xì)胞中介導(dǎo)這些毒性物質(zhì)所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生血栓、血管硬化等腎血管病變，協(xié)同加速腎功能的損傷(Fig1)。另一方面，腎臟的損傷使具有AhR活性的PBUTs在體內(nèi)的累積，在加重腎臟損傷的同時(shí)還可能通過(guò)腎外組織中的AhR促進(jìn)CKD并發(fā)癥的發(fā)生(Fig1)。因此，深入系統(tǒng)的掌握AhR在CKD病程中的作用，可以為特異性阻斷相關(guān)的毒性通路，并形成有效的疾病干預(yù)手段提供理論支撐。此外，針對(duì)目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的AhR活性天然產(chǎn)物開(kāi)展腎保護(hù)作用研究，可以為基于AhR靶點(diǎn)的CKD干預(yù)藥物的研發(fā)提供潛在的活性化合物庫(kù)。

Fig 1 Mechanisms for AhR mediated nephrotoxicity and renal protection