氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素對老年全髖置換手術(shù)鎮(zhèn)痛凝血及炎性因子的影響

劉徐 杜伯祥 葛建云 張杰杰

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南通市第一人民醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)被認(rèn)為是可以延長活動的一種有效方法。預(yù)計到2020年，髖關(guān)節(jié)置換人數(shù)將達(dá)到250萬〔1〕。髖和膝關(guān)節(jié)炎致殘率位于全世界第11位〔2〕。但髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)創(chuàng)傷面積較大且(或)術(shù)后患者疼痛，且極易發(fā)生血栓，危及生命。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛有助于減少焦慮等多重問題。在各種外科手術(shù)中，術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后局部鎮(zhèn)痛的方式各不相同。據(jù)統(tǒng)計，60歲以上的患者術(shù)后1 w認(rèn)知下降發(fā)生率高達(dá)25.8%〔3〕。術(shù)后認(rèn)知下降與炎性因子水平密切相關(guān)〔4，5〕。類似研究得出，手術(shù)引起的劇烈疼痛可能與炎癥的發(fā)生有關(guān)〔6〕。非甾體抗炎藥(NSAID)是炎癥性疾病最常用的藥物〔7〕。同樣，在髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中，NSAID與手術(shù)切口部位及炎癥組織具有高度親和性，從而緩解術(shù)后疼痛〔8〕。氟比洛芬作為一種NSAID，對髖關(guān)節(jié)術(shù)后鎮(zhèn)痛及消炎有明顯作用〔9〕。但對于關(guān)節(jié)置換手術(shù)，深靜脈血栓(DVT)是患者沒有得到適當(dāng)醫(yī)療或物理預(yù)防的常見并發(fā)癥〔10〕，其發(fā)生率與手術(shù)的種類和侵襲程度有關(guān)〔11〕。關(guān)于DVT預(yù)防研究報道，伊諾肝素可以有效降低DVT發(fā)生率〔12〕。本文旨在探討氟比洛芬聯(lián)合伊諾肝素對老年髖關(guān)節(jié)術(shù)后認(rèn)知功能障礙(PDCD)、鎮(zhèn)痛、炎性因子及凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2016～2018年南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者120例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃潰瘍、十二指腸潰瘍史者；②氟比洛芬過敏史者；③肝腎功能嚴(yán)重障礙者；④缺血性心臟病；⑤全身及局部感染。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2實驗分組 全身麻醉方案：0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖+0.3 μg/kg 芬太尼+0.3 mg/kg依托咪酯+0.1 mg/kg順阿曲庫銨靜脈注射。麻醉維持連續(xù)注入1%～3%七氟烷，0.5～1.0 mg/(kg·h)異丙酚，1～2 μg(kg·h)瑞芬太尼；手術(shù)結(jié)束靜脈泵入：2 μg/kg舒芬太尼+10 μg/kg托燒司瓊。藥物劑量根據(jù)血流動力學(xué)的變化而調(diào)整。實驗分為3組。對照組術(shù)前和術(shù)后均未接受任何治療；氟比洛芬組給予50 mg氟比洛芬術(shù)前15 min靜脈注射；氟比洛芬+依諾肝素(聯(lián)合)組給予50 mg氟比洛芬術(shù)前15 min靜脈注射，術(shù)前12 h皮下注射依諾肝素4 000 IU。3組一般資料無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

1.3疼痛評分與認(rèn)知功能評估 手術(shù)前24 h(T0)、術(shù)后6 h(T1)、術(shù)后12 h(T2)、術(shù)后24 h(T5)采用視覺模擬評分法(VAS)和簡易智力狀態(tài)測試(MMSE)評估疼痛和認(rèn)知能力。

1.4炎性因子檢測 采集外周靜脈血，離心獲得血清。炎性因子〔腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、環(huán)氧酶(Cox)-2〕采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測于T0、T1、T2、T3時刻比較各組差異。

1.5凝血功能 取血清，CA1500全自動凝血分析儀(Sysmex)和試劑盒檢測閉幕式比較T0、T3時刻凝血酶原時間(PT)、部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FLB)及血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板等含量。

1.6其他觀察指標(biāo) 統(tǒng)計術(shù)后3 w髖關(guān)節(jié)活動度(伸展、外展、內(nèi)發(fā))、Harris髖關(guān)節(jié)評分(HHS)及并發(fā)癥(DVT)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗、單因素方差分析。

2 結(jié) 果

2.1各組治療前后VAS評分比較 T0時各組VAS評分無顯著差異(P>0.05)。T1、T2、T3時，氟比洛芬組和聯(lián)合組較對照組明顯下降(P<0.05)，且聯(lián)合組明顯低于氟比洛芬組(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后VAS、MMSE評分分)

2.2氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素對MMSE評分的影響 3組T0時MMSE評分無顯著差異(P>0.05)。T1、T2、T3時，氟比洛芬組和聯(lián)合組顯著高于對照組(P<0.05)，且聯(lián)合組顯著高于氟比洛芬組(P<0.05)，見表2。

2.3氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素對血清促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響 術(shù)后氟比洛芬組和聯(lián)合組TNF-α、IL-1β、IL-6、Cox-2表達(dá)水平顯著低于對照組(P<0.05)，且聯(lián)合組顯著低于氟比洛芬組(P<0.05)。見表3。

2.4氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素對凝血指標(biāo)變化 T3時，與對照組比較，氟比洛芬組和聯(lián)合組PT、APTT、FLB顯著降低(P<0.05)，且聯(lián)合組顯著低于氟比洛芬組(P<0.05)，見表4。

表3 各組治療前后炎性因子比較

表4 各組治療前后凝血、血液指標(biāo)比較

2.5各組血小板、血紅蛋白、血細(xì)胞比容比較 T0時，各組血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板無顯著差異(P>0.05)。T3時氟比洛芬組和聯(lián)合組血紅蛋白、血細(xì)胞比容顯著升高(P<0.05)，3組血小板計數(shù)無顯著差異(P>0.05)，見表4。

2.6氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素對髖關(guān)節(jié)功能及DVT的變化 術(shù)后3 w，氟比洛芬組和聯(lián)合組伸展、外展、內(nèi)收幅度明顯大于對照組，HHS評分顯著高于對照組(P<0.05)，且聯(lián)合組伸展幅度、HHS評分顯著高于氟比洛芬組(P<0.05)；聯(lián)合組下肢DVT發(fā)生率明顯低于氟比洛芬組(P<0.05)，見表5。

表5 各組髖關(guān)節(jié)指標(biāo)及DVT比較

3 討 論

髖關(guān)節(jié)置換可以有效改善關(guān)節(jié)運(yùn)動功能〔13,14〕。但手術(shù)存在很多副作用，對患者恢復(fù)有不利影響。研究表明，動物在受到傷害性刺激后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入痛覺過敏狀態(tài)〔15〕。因此，為了在痛覺受到傷害性刺激前阻斷痛覺中樞，提出了超前鎮(zhèn)痛的概念；這一過程可能抑制痛覺過敏，提高痛覺閾值〔16〕。本實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素有效降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VAS評分，提高術(shù)后認(rèn)知能力，降低炎性因子表達(dá)及凝血能力，降低DVT發(fā)生率和改善術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能。

氟比洛芬廣泛應(yīng)用在鎮(zhèn)痛消炎過程〔17〕，有研究得出依諾肝素可有效降低血栓發(fā)生的概率〔18〕。相關(guān)研究報道，POCD的臨床意義主要體現(xiàn)在對老年患者日常活動的影響〔19〕。Zhou等〔9〕研究表明人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前或術(shù)中靜脈注射氟比洛芬有效降低認(rèn)知功能障礙和VAS評分。同樣，單獨使用氟比洛芬術(shù)前鎮(zhèn)痛顯著提高VAS評分〔20〕。然而依諾肝素聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物對VAS評分優(yōu)于單獨使用鎮(zhèn)痛藥物〔21〕。本實驗結(jié)果說明氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素可以有效降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛和提高認(rèn)知能力。

據(jù)報道，手術(shù)損傷引起的促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)被認(rèn)為與中樞神經(jīng)密切相關(guān)〔22〕。此外，Meta分析為POCD伴有周圍炎癥反應(yīng)提供重要的臨床證據(jù)〔23〕。此外，有報道稱術(shù)后IL-6水平與術(shù)后并發(fā)癥和死亡率相關(guān)〔24〕。IL-1β作為促炎癥細(xì)胞因子，引起多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病〔5〕。Cox-2抑制劑可抑制阿爾茨海默病患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)認(rèn)知功能改善〔25〕。同樣POCD與TNF-α 水平密切相關(guān)〔4〕。

已有證據(jù)表明〔26〕，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，凝血指標(biāo)發(fā)生變化，使血液處于高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)DVT的發(fā)生。而樓小侃等〔20〕研究得出依諾肝素不僅有抗凝和抗血栓的作用，還能刺激纖維蛋白溶解，減弱對紅細(xì)胞和血小板的作用。本研究顯示氟比洛芬聯(lián)合依諾肝素顯著降低凝血值和DVT發(fā)生率。