前列地爾聯合腎康注射液對維持性血液透析老年患者微炎癥狀態的影響

徐維 袁立英 喻海燕

(遵義市第一人民醫院腎內科，貴州 遵義 563000)

尿毒癥患者并發癥和死亡率較高，維持性血液透析(MHD)患者每年死亡率高達到20%〔1〕。有研究發現，30%MHD患者C反應蛋白(CRP)高于正常，同時較CRP未升高的MHD患者其心血管并發癥及總死亡率明顯增加〔2〕。因此，MHD患者的微炎癥狀態與MHD的預后及并發癥密切相關。前列地爾是以羊精囊、月見草油為原料，以脂質微球為藥物載體的靜脈注射前列腺素 E1制劑，能抑制抗體及免疫復合物的形成、炎癥細胞浸潤、單核巨噬細胞活化，從而抑制細胞因子的生成及活性，降低炎癥反應〔3〕。而腎康注射液作為臨床治療慢性腎衰竭患者的藥物，其主要成分為大黃、丹參、紅花、黃芪。有研究表明大黃能預防急性酒精攝入引起的肝臟炎癥，減輕炎癥反應〔4〕；Hu等〔5〕也發現大黃能夠減輕脂多糖誘導的巨噬細胞炎癥反應。巨噬細胞的激活導致的炎癥反應能夠加重腎功能不全腎臟纖維化〔6,7〕。然而對于前列地爾聯合腎康注射液對MHD患者腎臟微炎癥反應的作用及機制仍不明確。因此，本研究探討前列地爾聯合腎康注射液對MHD老年患者腎臟微炎癥反應的作用，并研究其作用機制。

1 資料與方法

1.1研究對象 隨機選取2016年3月至2019年3月在遵義市第一人民醫院血液透析室治療的160例MHD老年患者。排除患者在1個月內存在嚴重的全身感染或者肺部感染等疾病。患者在2個月內未使用抗生素、激素或免疫抑制劑等。入選標準：①年齡≥65歲；血液透析時間≥半年，每周透析≥2次；共入選患者160例，男性96例，女性64例。

1.2研究方法 按照隨機數字表法將研究對象分為對照組和治療組各80例，兩組年齡、透析齡、血鈣磷、血肌酐、CRP、腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細胞介素(IL)-6等差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前基本資料的比較

入選患者行常規MHD。透析采用費森FX80高通量透析器實施碳酸鹽透析治療，血流量180～230 ml/min，透析液流量為500 ml/min，低分子肝素抗凝。治療組患者在上述常規治療的基礎上給予前列地爾(北京泰德制藥，規格10 μg/支)10 μg靜脈注射聯合腎康注射液(西安世紀盛康藥業，規格20 ml/支)，治療方案：10 μg前列地爾加入10 ml生理鹽水緩慢靜注，將腎康注射液80 ml加入250 ml 5%葡萄糖液中，透析結束后行靜脈滴注，每天1次，連續治療4 w后停藥2 w，持續4個療程，共計6個月。治療前1 w及治療后6個月后抽取清晨空腹靜脈血，查腎功能、肝功能和炎癥等指標。

1.3Western印跡檢測 提取外周血巨噬細胞后，提取核蛋白及細胞質蛋白，上樣電泳，轉模，封閉后一抗4℃過夜孵育，漂洗后二抗常溫孵育1 h，加入顯色液上機檢測。核因子(NF)-κB、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)、增殖細胞核抗原(PCNA)購自CST公司。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Pearson分析。

2 結 果

2.1前列地爾聯合腎康注射液治療對MHD患者肝功能的影響 兩組治療前后谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)組內比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2前列地爾聯合腎康注射液治療對MHD患者血液毒素指標的影響 對照組治療前后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血鈣、血磷比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療組Scr、BUN治療后較治療前顯著降低(P<0.05)，且顯著低于對照組治療后(P<0.05)，血鈣、血磷變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 各組治療前后肝功能指標比較

表3 兩組治療前后血清毒素指標及炎癥因子比較

2.3前列地爾聯合腎康注射液治療前后炎癥因子的變化 與對照組相比，治療組治療后CRP、TNF-α，IL-6均明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.4前列地爾聯合腎康注射液治療對MHD患者外周單核細胞NF-κB的影響 治療前兩組NF-κB的表達無明顯差異，治療后對照組外周單核細胞NF-κB被激活，表現為細胞質與細胞核中NF-κB的表達顯著增加(P<0.05)，治療組治療后NF-κB在細胞質及細胞核中的表達均較治療前明顯降低，且明顯低于對照組(P<0.05)，且治療后細胞核內NF-κB表達降低，提示NF-κB核轉位減少(P<0.05)，見表4，圖1。

表4 兩組治療前后NF-κB蛋白相對表達比較

圖1 兩組治療前后NF-κB蛋白表達

3 討 論

近年來，隨著不斷發展血液透析療法，MHD患者的長期存活率有明顯增加，但終末期腎病(ESRD)患者預后仍然很差，5年生存率僅為33.0%～54.3%〔8〕。營養不良炎癥性動脈粥樣硬化(MIA)綜合征是血液透析的常見并發癥，被認為是一種影響其長期存活率的重要因素。心血管事件是ESRD患者死亡的主要原因〔9〕。微炎癥可導致營養不良和動脈粥樣硬化。營養不良和動脈粥樣硬化也可以加重微炎癥。

既往研究表明，心血管疾病(CVD)是MHD患者死亡的最常見原因，有40%～50%的患者死于CVD〔9〕。微炎癥與許多因素密切相關，包括積累晚期糖基化終產物，氧化應激和尿毒癥毒素，透析膜類型，透析技術和質量。微炎癥主要反映為急性期蛋白質的變化上(血漿CRP)、促炎細胞因子激活IL和TNF-α。研究證明血漿中超敏(hs)-CRP，IL-1、IL-6，和TNF-α水平為微炎癥的預測因子與冠心病、心力衰竭和動脈粥樣硬化明確相關〔9〕。微炎癥能夠改變脂蛋白及內皮結構和功能，有利于動脈粥樣硬化形成和增加血清中致動脈粥樣硬化蛋白的濃度，如纖維蛋白原和脂蛋白。MHD透析過程代謝紊亂、透析膜的生物不相容性和抗氧化物質的大量丟失等因素加重MHD患者體內的微炎癥狀態和氧化應激水平〔10〕。微炎癥狀態一方面直接破壞心臟結構和功能；另一方面，還可以與氧化應激相互作用，進一步加重心臟損傷。CRP是反映微炎癥狀態的重要指標，且與MHD患者預后及心血管并發癥的發生密切相關〔11〕。Yeum等〔12〕研究發現CRP>11.5 mg/L的MHD患者中80%常在透析的28個月之內死亡，而改善微炎癥狀態則顯著降低心血管并發癥的發生率及MHD患者的死亡率。

研究表明，前列地爾能通過直接或間接作用，舒張血管平滑肌，擴張腎血管；抗血小板凝集，抑制血栓素(TX)A2 的合成，改善前列環素(PGI)2/TXA2 的比值，調節腎血流量；通過擴張腎髓質的小動脈，抑制抗體及免疫復合物的形成、炎癥細胞浸潤、單核巨噬細胞活化，從而抑制細胞因子的生成及活性，降低炎癥反應。腎康注射液的4個組成部分已被廣泛報道具有多種生物學功能，其中包括抗炎的功效〔13〕。本研究發現前列地爾聯合腎康注射液在不影響患者肝功能的情況下能夠抑制MHD患者的慢性炎癥，降低MHD患者血液毒素。外周單核細胞活化從而促進炎癥因子的產生，降低機體的抗氧化應激能力，促進了患者微炎癥狀態形成〔14〕。

NF-κB是炎癥反應中重要的轉錄因子，調節炎癥因子的激活，包括微炎癥狀態重要的炎癥因子IL-6，TNF-α。有研究表明，NF-κB的激活是導致CRP水平升高的關鍵因素，抑制NF-κB的激活能夠減低CRP水平〔15〕。既往研究表明，單核細胞的炎癥因子上調是慢性腎功能不全微炎癥的主要機制〔16〕。本研究結果發現MHD患者血液中單核細胞在透析后NF-κB顯著激活，表現為細胞核與細胞質NF-κB的表達升高，進一步提示MHD患者其微炎癥狀態與NF-κB的激活有關，而在給予前列地爾聯合腎康注射液治療后，前列地爾聯合腎康注射液治療通過降低血液循環中單核細胞NF-κB的激活從而減輕MHD患者微炎癥狀態，改善患者預后。

綜上所述，前列地爾聯合腎康注射液治療可以明顯降低MHD患者血液中單核細胞NF-κB的激活，并進一步驗證了抑制血液中單核細胞NF-κB激活能夠降低微炎癥因子，改善MHD患者的微炎癥狀態，從而改善MHD患者的預后。