利伐沙班對比低分子肝素預防膝關節置換術后靜脈血栓的療效及相關影響因素分析

魏香蘭 黃燕愉

（1、廈門大學附屬第一醫院杏林分院，福建 廈門 361022；2、廈門醫學院附屬第二醫院，福建 廈門 361021）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboemlism，VTE）是臨床常見血管性疾病之一，僅次于急性冠脈綜合征和腦卒中，病死率高，與漏診有關；有數據統計顯示，不經治療的VTE死亡率可高達25%-30%[1]。研究發現，VTE常發生于膝關節置換術后，引起重視；但因VTE臨床癥狀不明顯，進展快，目前以預防為主[2]。臨床多采用抗凝藥物進行預防，主要包括傳統抗凝藥和新型抗凝藥兩種；前者代表為低分子肝素，安全有效，但需皮下注射，使用不便，且缺乏明確的藥物靶點；后者代表為利伐沙班，口服為主，依從性良好，主要通過選擇性抑制凝血因子Xa，直接抑制凝血酶的產生和血栓的形成[3]。但關于兩者在預防膝關節置換術后VTE的優劣尚無定論。本研究選取106例行膝關節置換術患者作為研究對象，對比利伐沙班和低分子肝素在預防膝關節置換術后VTE的療效，并探討相關影響因素，為膝關節置換術后VTE的預防提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月于本院行膝關節置換術的106例患者作為研究對象，納入標準：（1）符合膝關節置換手術指征，且順利完成手術者；（2）首次進行膝關節置換手術；（3）患者及家屬知情，簽署同意書者；排除標準：（1）術前超聲檢查提示VTE者；（2）合并嚴重凝血功能障礙者；（3）對利伐沙班和或低分子肝素過敏者；（4）治療期間中途退出者。

參考數字表法將所有患者隨機分為利伐沙班組（n=53）和肝素組（n=53）。利伐沙班組：男23例，女30例；年齡40-70歲；體重指數（BMI）：24-28kg/m2。肝素組：男20例，女33例；年齡42-70歲；BMI：24-28kg/m2。兩組性別、年齡、BMI和置換部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方 法

膝關節置換術前24h預先進行抗感染治療，術后所有患者均常規給予鎮痛、抗感染等；此外，術后12h，利伐沙班組患者給予利伐沙班（德國Bayer AG公司產，批準文號：注冊證號H20181081，規格：10mg/片），口服，10mg/d。肝素組患者給予低分子肝素鈉（阿爾法西格瑪股份有限公司，批準文號：H201404280，規格：0.4ml：4250I.U.aXa），靜脈注射，0.4mL/d。兩組均持續治療15d。

1.3 觀察指標

（1）收集兩組治療期間不良反應發生情況，包括出血率和隱性出血量；（2）收集兩組治療結束后VTE發生情況，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）；（3）收集所有患者臨床資料：包括性別、年齡、BMI、基礎疾病（是否合并糖尿病、是否合并高血壓）、置換部位、手術時間、術中出血量和麻醉方式。

1.4 統計學方法

用SPSS20.0統計學軟件分析本研究數據。其中計量資料用x±s描述，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用n（%）描述，組間比較用χ2檢驗比較；先后進行單因素和Logistic回歸分析探討膝關節置換術后發生VTE影響因素；以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 對比兩組一般資料

肝素組和利伐沙班組性別、年齡、BMI和置換部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具體見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)/x±s]

表1 兩組一般資料比較[n(%)/x±s]

組別例數（n）性別男女雙膝肝素組利伐沙班組χ2/t值P值53 53 20 23 33 30左膝29 28 68 0.352 0.553平均年齡（歲）59.16±13.48 58.24±12.95 0.358 0.721體重指數（BMI）（kg/m2）26.66±3.71 26.14±3.48 0.744 0.458置換部位右膝18 17 0.142 0.775

2.2 對比兩組不良反應發生情況

與肝素組比較，利伐沙班組出血率和隱性出血量增高，且差異均有統計學意義（χ2=4.970，P=0.026；t=10.058，P＜0.001）。具體見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[n(%)/x±s]

表2 兩組不良反應發生情況比較[n(%)/x±s]

組別肝素組利伐沙班組χ2/t值P值例數（n）53 53出血率2（3.77）9（16.98）4.970 0.026隱性出血量（mL）13.46±1.35 18.72±3.56 10.058＜0.001

2.3 對比兩組術后VTE發生率

肝素組和利伐沙班組術后VTE發生率分別為20.75%（11/53）和5.66%（3/53），兩組比較差異有統計學意義（χ2=5.267，P=0.022）。

2.4 單因素分析

根據膝關節置換術后是否發生VTE將研究對象分為VTE組（n=14）和無VTE組（n=92）；VTE組和無VTE組在年齡、BMI、置換部位、手術時間、術中出血量和麻醉方式上比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；但在性別、合并糖尿病和合并高血壓上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組單因素分析(x±s)

表3 兩組單因素分析(x±s)

臨床資料性別VTE組（n=14）χ2/t值P值5 9 0.157 0.691平均年齡（歲）BMI（kg/m2）置換部位男女 左膝65.27±4.48 28.05±1.22 2.171 4.155 0.032 0.001右膝35雙膝14 446 21.462＜0.001手術時間（h）術中出血量（L）麻醉方式4.031 4.329 0.001＜0.001腰硬聯合麻醉全身麻醉4.87±0.53 1.35±0.12 4 10 5.267 0.021合并高血壓0.376 0.540合并糖尿病是否是否7786無VTE組（n=92）38 54 61.17±7.36 25.27±2.45 42 49 1 3.65±1.11 0.94±0.35 50 42 54 38 44 48 0.422 0.516

2.5 Logistic回歸分析

以“將以上差異因素和抗凝藥物種類”作為自變量，VTE作為因變量，納入Logistic回歸分析發現，BMI、麻醉方式、手術時間和術中出血量均是導致膝關節置換術后發生VTE發生的重要影響因素（P＜0.05）。見表4。

表4 Logistic回歸分析

3 討 論

膝關節置換術后DVT發生主要包括兩個方面，第一，術中創傷大，易激活機體凝血機制，致下肢靜脈血管血循環凝滯緩慢，最終引發靜脈管堵塞；第二，術后患者須臥床休息一段時間，增加血液高凝風險[4]。DVT血栓可發生脫落，隨血液循環進入肺組織，引發PTE，嚴重威脅患者生命，須引起重視[5]。抗凝治療是預防DVT發生的主要手段，而靜脈注射低分子肝素鈉仍是目前臨床上常用的抗凝方式之一，優點是具有抗黏性，不僅可強化抗血栓活性，還可與血小板Ⅳ結合；缺點是皮下注射易使患者發生嚴重皮下血腫，同時增加術后疼痛感[6]。利伐沙班是一種高度選擇性凝血因子阻斷劑，主要通過有效抑制凝血酶產生和血栓形成阻斷血循環凝結機制，抗凝效果較強；缺點是術后出血率和出血量較其它抗凝藥有所增加[7]。在本研究中，利伐沙班組DVT發生率明顯低于肝素組，提示與低分子肝素鈉比較，利伐沙班在預防術后DVT發生上效果更佳，這可能與其高選擇性相關，而低分子肝素鈉缺乏確切的藥物作用靶點；但從安全上分析，利伐沙班組出血率和出血量卻也明顯高于肝素組，這可能是因為利伐沙班在體內半衰期較長，容易因劑量控制不當引起出血，此外其可影響血紅蛋白水平致傷口愈合困難，隱性出血量增多；以上與徐福昌[8]等人的研究結果基本一致。

此外，本研究還進行了VTE組和無VTE組臨床資料的對比，結果發現VTE組和無VTE組在年齡、BMI、置換部位、手術時間、術中出血量和麻醉方式上比較差異有統計學意義（P＜0.05），這可能是因為：（1）年齡越大，手術對凝血功能影響越大，術后也越難恢復所致；（2）BMI越高，致高腹內壓和靜脈回流障礙，以更快地促進凝血物質的增多和炎性介質的激活；（3）置換部位越多，手術難度越大，術中出血量相應增加、手術時間也隨之延長，觸發凝血級聯反應，增加血栓形成風險；（4）全身麻醉可抑制中樞神經系統和心肺系統，靜脈血流減緩，而硬膜外麻醉下血流動力學相對穩定；硬膜外麻醉可抑制交感神經通路，麻醉平面以下血管擴張，下肢血管排空率增加，從而減少圍手術期靜脈淤滯；目前普遍認為各類手術中硬膜外麻醉術后VTE發生率均低于全身麻醉[9]。因混雜因素對單因素分析影響較大，本研究還將抗凝藥物種類納入了Logistic回歸分析，BMI、麻醉方式、手術時間和術中出血量均是導致膝關節置換術后發生VTE的重要影響因素，提醒臨床工作者在膝關節手術患者的治療過程中應重點關注以上因素，盡早規避風險。在本研究中，抗凝藥物并未成為影響術后VTE發生的重要因素，針對以上結果有幾點分析與展望：（1）本研究為單中心研究，樣本量有限，研究對象分布相對也存在差異；（2）低分子肝素和利伐沙班的療效差異仍不十分顯著，對優先使用哪種抗凝藥仍尚無定論，有待更佳的抗凝藥物的出現，或是否可以選擇兩者配合使用，但其使用劑量和時間仍有待探討。

綜上，與低分子肝素比較，利伐沙班更能降低膝關節置換術后VTE發生率，但在一定程度上可增加出血風險。